Neuroanatomia correlata à ansiedade

Resumo: Faço uma revisão sobre o tema neuroanatomia correlata à ansiedade. Inicialmente, descrevo duas proposições teóricas clás­sicas, o sistema de inibição comportamental e o sistema cerebral aversivo, e apresento uma proposta alternativa, que introduz o conceito de níveis de defesa. Estas três hipóteses derivam de observações realizadas por mim em animais de laboratório. A seguir mostro breve revisão dos estudos que empregaram técnicas de neuroimagem que permitem a visualização das regiões cerebrais funcionalmente ativas em pacientes com transtorno do pânico durante ataques de pânico provocados pela infusão de lactato e em voluntários sadios submetidos a tarefas ansio­gênicas. Concluo que os estudos de neuroimagem funcional aumen­taram a compreensão das bases neuroanatômicas correlatas da ansiedade, mas ainda são necessárias mais investigações, com técnicas que permitam maior resolução e com populações de pacientes maiores e mais homogêneas para que se possa construir mapa completo das estruturas envolvidas nos diferentes aspectos dos estados de ansiedade.
O estudo das bases neurais correlatas da ansiedade esbarra em algumas dificuldades.

_ Primeiro, as limi­tações das técnicas de investigação das funções neuronais no cérebro do ser humano vivo.

_ Se­gundo, os problemas na extrapolação dos dados obtidos em animais para a clínica.

_ Terceiro, as mudanças concei­tuais e do significado do termo ansiedade. As classifi­cações psicopatológicas vigentes consideram a existência de diversos transtornos de ansiedade, com quadros clínicos distintos, que respondem a intervenções terapêu­ticas diversas e que, provavelmente, possuem bases neu­rais correlatas diferentes. Além disso, como proposto por Ledoux, cada forma de ansiedade tem pelo menos três compo­nentes:

1. o comportamento avaliativo que desencadeia a sensação de ansiedade,

2. a experiência subjetiva, e

3. a expressão da ansiedade, cada qual com substrato anatô­mico diferente.

O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é classifica­do entre os transtornos de ansiedade no DSM-IV e como categoria independente na CID-10, fato que reflete a controvérsia existente na clínica. Embora a ansiedade esteja quase sempre presente neste quadro, não parece ser manifestação primária e sim conseqüente às idéias obsessivas. Na verdade, no TOC o defeito básico parece ser nos "programas" inatos de higiene e verificação, cujo substrato se encontra principalmente nos gânglios da base e não em regiões cerebrais relacionadas com defesa. Este constitui mais um dado contra a classificação destes quadros entre os transtornos de ansiedade.

Mesmo com as dificuldades inerentes ao objeto de estudo, nos últimos anos ocorreu um progresso signifi­cativo no conhecimento das estruturas e sistemas neuroanatômicos correlacionados com os estados de ansiedade.

A descoberta das estruturas cerebrais relacionadas com a ansiedade humana deriva da somatória de conhecimento sobre neuroanatomia, de achados em pacientes com lesão cerebral, da manipulação intracirúrgica de pacientes sub­metidos à neurocirurgia e, mais recentemente, de estudos de neuroimagem.

De uma perspectiva evolutiva, as bases neurais dos estados de ansiedade teriam relação com os mecanismos reguladores do comportamento de defesa dos animais diante de estímulos ameaçadores ou em situações de pe­rigo. Por isso, os estudos com animais utilizando le­são/estimulação elétrica ou química de regiões aversivas do Sistema Nervoso Central (SNC) contribuíram enorme­mente para a identificação de algumas estruturas e siste­mas neurais envolvidos com ansiedade. Embora os modelos animais não tenham como contribuir para o enten­dimento das bases neurais do componente mais subjetivo da ansiedade normal ou patológica, onde os estudos de neuroimagem são potencialmente valiosos, eles se prestam para desvendar a participação de estruturas e vias envol­vidas nos componentes avaliativo e expressivo.

Conceitos derivados de estudos com animais

Duas proposições teóricas foram feitas na tentativa de se ordenar os dados disponíveis sobre bases neuroanatômicas dos comportamentos de defesa: o sistema de inibição comportamental e o sistema cerebral aversivo.

Sistema de Inibição Comportamental

O Sistema de Inibição Comportamental (SIC) é um construto teórico elaborado por Gray. Ele seria consti­tuído, supostamente, pelo circuito de Papez (formação septo-hipocampal, corpo mamilar, tálamo ântero-ventral e córtex do cíngulo), pelo córtex pré-frontal e pelas vias no­radrenérgicas, dopaminérgicas e serotoninérgicas ascen­dentes que inervam estas estruturas prosencefálicas. A ativação do SIC provocaria ansiedade, e seria causada por alguns estímulos ambientais específicos:

1. sinais condicionados de punição, ou seja, estímulos neutros que se tornam prenunciadores de eventos aversivos de­pois de terem sido pareados, de acordo com os princípios do condicionamento clássico;

2. sinais condicionados de frustração, que foram pareados de forma semelhante com omissão de resposta esperada;

3. estímulos ou situações às quais o animal não conhecia (novidades), e

4. sinais de perigo espécie-específicos ou estímulos aversivos inatos.

O resultado da ativação do SIC resultaria em:

1. inibição do comportamento motor;

2. exacerbação da análise sen­sorial do ambiente, e

3. preparo para ação física vigorosa.

Segundo Gray, as drogas ansiolíticas agiriam sobre o SIC, reduzindo sua atividade.

Sistema Cerebral Aversivo

O conceito do Sistema Cerebral Aversivo (SCA) foi des­envolvido a partir de pesquisas cujos resultados mostra­ram que a estimulação elétrica de certas estruturas sub­corticais. Entre elas, estão a Matéria Cinzenta Periaquedutal (MCP), o Hipotálamo Medial (HM) e a Amígdala (AM), desencadeava comportamentos defensivos (fuga e luta) e mudanças neurovegetativas em animais de diversas espécies, semelhantes ao comportamento espécie-especí­fico que ocorre em circunstâncias ameaçadoras naturais.

Esse fenômeno parece estar relacionado com estado motivacional/emocional aversivo uma vez que os animais rapidamente aprendem a desligar a estimulação elétrica destas regiões realizando tarefas comportamentais diversas, arbitrariamente criadas pelo pesquisador.

Es­tas evidências obtidas de estudos com animais foram complementadas por relatos de pacientes submetidos à neurocirurgia que, quando estimulados nestas áreas ce­rebrais, revelaram sentimentos de medo intenso ou pânico e também sensações de dor não-localizada, acompanhados de alterações autonômicas características, como vasodila­tação facial, piloereção, sudorese, aumento da freqüência respiratória e do pulso.

Assim, essas três estruturas seriam os principais componentes de um sistema cerebral aversivo, organizado longitudinalmente, responsável pela elaboração das manifestações psicológicas e fisiológicas de estados motivacionais negativos. Muitas vias permitem que a MCP, o HM e a AM acessem, direta ou indiretamente, as informações sensoriais do ambiente ex­terno ou interno bem corno acionem centros ou sistemas cerebrais responsáveis pelas respostas motoras, autonômi­cas e endócrinas necessárias para o comportamento de­fensivo. Além disso, os componentes do SCA se comu­nicam com outras áreas do sistema límbico envolvidas na regulação das emoções, inclusive as pertencentes ao SIC. Finalmente, as estruturas do SCA se intercomunicam permitindo um funcionamento integrado.

O Córtex Pré-Frontal (CPF) é a região do lobo frontal inervada pelo núcleo dorso-medial do tálamo, que consiste da superfície dorso-lateral e da superfície orbital-medial do lobo frontal anterior. De acordo com Gray, o CPF funciona corno gerador de planos que serão enviados para o sistema septo-hipocampal.

De fato, o CPF dorso-­lateral tem acesso a informações somáticas, visuais e auditivas, já processadas pelas áreas sensoriais primárias e secundárias do córtex, e se projeta no córtex do cíngulo, onde essas informações contribuem para a formação de pre­dições sobre o próximo evento esperado, e no córtex en­torrinal, quando então as informações são utilizadas na descrição do estado do mundo sensório. Já a porção ór­bito-frontal do CPF possui projeção intensa para o hipotálamo e AM, que fazem parte do SCA.

Dessa maneira, o CPF monitoraria e modularia todo o sistema lírnbico. O tamanho relativo do CPF aumenta no decorrer da fi­logênese, sendo particularmente grande no homem, de modo que sua participação nos estados de ansiedade humana deve ser maior. As neurocirurgias feitas com o intuito de tratar quadros de ansiedade crônica e grave (lobotomia pré-frontal, leucotomia – rompimento das fi­bras nervosas que conectam o CPF com as estruturas cerebrais inferiores, e as cirurgias estereotáxicas – lesão de áreas menores no quadrante medial inferior do CPF e/ou do feixe cíngulo, a conexão principal entre o CPF dorso-lateral e o sistema límbico) ressaltam a importância dessa área cerebral na ansiedade.

Esse dado fez com que Gray propusesse a existência de via descendente, constituída pelo CPF e córtex do cíngulo, que ativaria o subs­trato límbico da ansiedade. Essa via, que funcionaria como "sistema de alarme" alternativo, atuaria conjuntamente ou em um modo de exclusividade mútua, com o sistema filogeneticamente mais antigo, representado pelas vias ascendentes monoaminérgicas aferentes no septo-hipo­campo.

Níveis de defesa

Um modo alternativo, e extremamente promissor, de se avaliar o comportamento dos animais em resposta a estímulos ameaçadores foi desenvolvido por Blanchard & Blanchard com base na análise eto-experimental do comportamento do rato. Trata-se do conceito de níveis de defesa, que descrevo a seguir e, na medida do possível, relacionando com o SIC e o SCA.

O primeiro nível é o determinado por situações po­tencialmente perigosas, porque são novas ou porque o animal já tenha se defrontado anteriormente com um perigo real no mesmo ambiente. Nestas circunstâncias, o rato exibe um comportamento exploratório cauteloso, de­nominado comportamento de avaliação de risco. Parece haver uma considerável superposição do conceito de SIC com a noção de comportamento de avaliação de risco.

Se assim for, o sistema septo-hipocampal seria a principal es­trutura envolvida neste nível de defesa. De acordo com Gray, a principal função do sistema septo-hipocampal seria de comparador: ele compararia a informação pro­veniente do ambiente, via córtex entorrinal, com a predição gerada pelo circuito de Papez, que levaria em conta as memórias estocadas no lobo temporal e o planejamento elaborado pelo córtex pré-frontal.

Se houver acordo entre os estímulos percebidos e as predições o comportamento é mantido. Por outro lado, se for detectada discordância entre o estímulo real e o esperado, ou se houver antecipação de evento aversivo, há mudança no modo de funciona­mento do sistema, que passa de "comparador" para "con­trolador", produzindo inibição comportamental. Esta idéia precisa ser estudada experimentalmente.

Quando os sinais de perigo tomam-se explícitos, mas ainda estão distantes, a reação típica é de imobilidade tensa ("congelamento", ou freezer), o segundo nível de defesa, que ocorre quando o animal não tem como escapar da situação. Embora amplamente utilizado como índice de medo em situações experimentais, ainda não se conhece bem o subs­trato neural deste comportamento. Entretanto, algumas evidências de estudos sobre reação de congelamento in­duzido por estimulação cerebral elétrica ou química su­gerem que o circuito constituído pela MCP, núcleo me­diano da rafe e sistema septo-hipocampal seja um forte candidato.

O nível de defesa mais primitivo ocorre quando o estímulo ameaçador está muito próximo ou mesmo quan­do existe contato com o predador. Neste caso, há o comportamento típico de fuga ou agressão defensiva (luta). O sistema neural responsável pelas manifestações compor­tamentais e neurovegetativas da defesa ativa é bem co­nhecido, sendo constituído basicamente pelo SCA Este sistema possui estrutura hierarquicamente organizada, de modo que o comportamento defensivo tem um grau de integração maior no hipotálamo que na MCP.

Além disso, existem evidências sugerindo que a AM exerce influência moduladora sobre o comportamento de defesa integrado na MCP. A AM, que possui conexões tanto com o neocórtex quanto com estruturas límbicas mais profundas, funcionaria corno uma interface sensório-emocional. Dessa forma, daria colorido afetivo/motivacional às informações sensoriais provenientes do meio externo por intermédio das áreas associativas do neocórtex, e transmitiria o re­sultado da sua avaliação para o hipotálamo e MCP, que selecionariam e organizariam as reações comportamentais e fisiológicas de defesa mais apropriadas.

A noção de organização hierárquica das estruturas cerebrais subja­centes aos comportamentos de defesa ativa é reforçada por resultados mostrando que lesões da AM e/ou hipo­tálamo não afetam as reações de defesa geradas pela MCP enquanto a destruição da MCP bloqueia o efeito compor­tamental da estimulação da AM ou do hipotálamo. Por esse motivo, a MCP é tida como a "via final comum" da defesa, pois é a mais caudal das estruturas do SNC cuja estimulação elétrica provoca um padrão de agressão de­fensiva completo.

A MCP Dorsal (MCPD) é considerada classicamente uma estrutura puramente aversiva, pois, os animais prontamente aprendem a desempenhar a resposta comportamental necessária para desligar o estimulo elé­trico aí aplicado. Além das estruturas que compõem o SCA, parece que o colículo inferior também está relacionado com comportamento de defesa ativa.

Presume-se que os níveis de defesa observados em animais teriam relação com algumas emoções humanas, ou seja, o comportamento de avaliação de risco estaria associado com ansiedade; a reação de congelamento, com medo e o comportamento de fuga ou agressão defensiva com pânico, como pode ser visto na tabela 1.

Tabela 1 – Níveis de defesa, possível base neural e emoções associadas

(A) Ameaça – (C) Comportamento – (BN) Base neural – (E) Emoção

(A) Potencial – (C) Investigação cautelosa – (BN) Amígdala e Septo-hipocampal – (E) Ansiedade

(A) Distante – (C) Imobilidade tensa – (BN) Núcleo mediano da rafe – (E) Medo

(A) Próxima – (C) Fuga/Agressão defensiva – (BN) Hipotálamo medial e Matéria cinzenta periaquedutal dorsal – (E) Pânico

Dados provenientes de estudos de neuroimagem

Os estudos com lesões/estimulações elétricas e/ou quí­micas revelam estruturas individuais envolvidas na an­siedade, que podem ser agrupadas em construtos teóricos passíveis de verificação. O desenvolvimento, nos últimos anos, das técnicas que permitem a visualização das regiões cerebrais funcionalmente ativas no animal, como a auto-­radiografia com d-oxiglicose e a imuno-histoquímica com c-fos, e de neuroimagem funcional, como a To­mografia por Emissão de Pósitrons (PET) e a Tomografia por Emissão de Fóton Único (SPECT), em seres humanos, permitiu a avaliação dos sistemas neuronais ativados por estímulo ansiogênico no nível das redes neuronais inte­gradas.

Estudos em animais

De modo geral, com a técnica de auto-radiografia com d-oxiglicose, verificou-se que, em situações aversivas, existe aumento do consumo de glicose nos componentes do circuito de Papez, na formação septo-hipocampal e outras estruturas do sistema límbico, que parece ser causado por combinação da função de avaliação do estímulo aversivo com o recrutamento dos sistemas neuronais necessários para expressar a resposta emocional.

No mesmo sentido estão os dados de estudos que usaram a técnica de imunohistoquímica com c-fos. Em ratos expostos a estimu­lações aversivas houve ativação do córtex piriforme e entorrinal, da amígdala, dos núcleos talâmicos medianos, de vários núcleos do HM, da MCP, dos colículos inferior e superior, do núcleo cuneiforme, do núcleo dorsal da rafe e do locus coeruleus (LC).

Neuroimagem funcional em humanos

Os estudos utilizando as técnicas de neuroi­magem funcional mostram resultados interessantes. O PETscan de pacientes com Transtorno de Pânico (TP) submetidos ao teste provocativo com infusão de lactato revelou que os que tiveram Ataques de Pânico (AP) apresentaram as­simetria anormal do fluxo sangüíneo cerebral (esquerda < direita) na região do giro parahipocampal. Outros estudos, empregando métodos diferentes de neuroima­gem funcional, parecem confirmar essas alterações para­hipocampais em pacientes com TP.

Essa anormalidade poderia refletir o aumento da atividade dos interneurônios locais ou nas áreas de projeção para esta região: hipocampo, córtex entorrinal, amígdala, núcleos da rafe e locus coeruleus. Também com essas técnicas foi possível investigar as modificações que acompanhavam a "ansiedade antecipatória" em voluntários sadios expostos a estimulo aversivo (choque elétrico doloroso). Os resultados mostraram aumento do fluxo sangüíneo nos lo­bos temporais. Foi proposto que esta área cerebral participa do processo avaliativo que caracteriza a situação de in­certeza e perigo potencial. Posteriormente, foi sugerido que este achado fosse artefato resultante do aumento do metabolismo da glicose nos músculos temporais e no masséter, devido ao movimento da mandíbula.

O emprego do SPECT no estudo dos quadros de an­siedade é menor. Um estudo revelou que a injeção de ioimbina, um antagonista alfa-2 adrenérgico, que causa ansiedade e AP em pacientes com TP, causou diminuição do fluxo sangüíneo cerebral nos lobos frontais nos pa­cientes, mas não nos controles, fato que os autores consi­deraram compatível com a possibilidade de que no TP exista anormalidade nas projeções noradrenérgicas do LC.

Em resumo, os estudos de neuroimagem funcional aumentaram nossa compreensão das bases neuroanatô­micas correlatas da ansiedade, mas é evidente que ainda são neces­sárias mais investigações, com populações de pacientes com outros transtornos de ansiedade e com técnicas que permitam maior resolução, antes que se possa construir um mapa funcional completo das estruturas envolvidas nos diferentes aspectos dos estados de ansiedade.

Comentários finais

O conceito de níveis de defesa, sua provável superpo­sição com os construtos teóricos desenvolvidos anterior­mente (sistema de inibição comportamental e sistema ce­rebral aversivo) e sua presumida relação com algumas emoções humanas, oferece uma ampla gama de possibi­lidades de investigação, inclusive no que diz respeito ao desenvolvimento de novos ansiolíticos, mais específicos para determinados tipos de ansiedade ou mesmo para certos componentes dos quadros de ansiedade.

Os estudos de neuroimagem funcional permitirão a compreensão do funcionamento integrado dos sistemas envolvidos nos estados de ansiedade, normais e patoló­gicos e, quem sabe, possibilitarão conhecimento mais re­finado sobre o modo de ação dos ansiolíticos.