Psicofarmacologia VI – TOC, Pânico e Fobias

Bases Biológicas

Apesar do grande esforço de trabalho nesta área, as bases biológicas do TOC perma­necem desconhecidas. Alguns dados sugerem componente genético para sua etiolo­gia, mas ainda não foram identificados genes nem produtos gênicos anormais. Algumas evidências implicam atividade neuronal anormal nos pacientes com TOC, assim como alterações em neurotransmissores, mas não se sabe se isto é causa ou efei­to do transtorno. Existe ainda antiga crença sobre a base neurológica para o TOC que deriva principalmente de dados implicando os gânglios basais, juntamente com o rela­tivo sucesso da psicocirurgia em alguns pacientes.

Hipótese serotoninérgica do TOC

Embora seja improvável que um único sistema neurotransmissor possa explicar toda a complexidade do TOC, esforços recentes para elucidar sua fisiopatologia têm sido centrados principalmente em torno do papel do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT). A hipótese serotoninérgica do TOC, que estabelece que este transtorno está ligado à disfunção da serotonina, deriva prin­cipalmente de estudos acerca de tratamentos farmacológicos.

Sabe-se há mais de 35 anos que a clomipramina (Anafranil), potente inibidor da recaptura de serotonina, é eficaz em reduzir os sintomas do TOC. Desde então, numerosos estudos confirmaram a superioridade da clomipramina sobre o placebo nesses pacientes, ao passo que outros medicamentos antidepressivos com efeitos inibitórios menos poten­tes sobre a recaptura de serotonina (p.ex., amitriptilina, imipramina, desipramina) parecem ser ineficazes. O desenvolvimento dos ISRS fluoxetina, sertralina, paroxetina e fluvoxamina e suas demonstradas ações anti-TOC apóiam a hipótese de que os efei­tos antiobsessivos destes vários agentes farmacológicos são devidos à sua potente ati­vidade de bloqueio da recaptura de serotonina.

A hipótese de que os ISRS funcionam no TOC através de mecanismo serotoninér­gico é também apoiada por estudos que mostram forte correlação positiva entre a melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos durante o tratamento com clomipramina e a diminuição farmacologicamente induzida dos níveis liquóricos de 5-HIAA (ácido 5-hidróxi-indolacético, metabólito da serotonina) e da concentração de seroto­nina nas plaquetas. Assim, os marcadores periféricos da função da serotonina ligam a melhora dos sintomas do TOC produzida pelos ISRS a alterações na função deste neu­rotransmissor (5-HT). No entanto, estes marcadores não evidenciam consistentemen­te anormalidade da função serotoninérgica nos pacientes com TOC não submetidos a tratamento.

Dopamina e TOC. Até 40% dos pacientes com TOC deixam de responder aos ISRS. Além disso, pelo menos alguns não demonstram convincente desregulação na função da serotonina. Portanto, outros neurotransmissores podem estar envolvidos na fisiopatologia do TOC em pelo menos alguns pacientes portadores deste transtorno.

Várias linhas de evidências demonstram que a dopamina (DA) está implicada na mediação de alguns comportamentos obsessivo-compulsivos. Estudos em animais sug­erem que altas doses de vários agentes dopaminérgicos, tais como anfetamina, bromo­criptina (Parlodel), apomorfina e L-DOPA (Sinemet), induzem movimentos estereotipados em ani­mais, assemelhando-se aos comportamentos compulsivos dos pacientes com TOC. A transmissão dopaminérgica aumentada pode ser responsável por isso. Estudos em humanos relatam consistentemente que o abuso de estimulantes como anfetamina pode causar comportamentos que parecem despropositados, complexos e repetiti­vos, semelhantes aos comportamentos observados no TOC. A cocaína também pode piorar os sintomas compulsivos nos pacientes com transtornos motores crônicos de tiques como a síndrome de Tourette (ST).

A maior sustentação para o papel da DA na mediação dos sintomas do TOC vem da relação dos sintomas deste transtorno (TOC) e de vários transtornos neurológicos associados com a disfunção da DA nos gânglios da base (p. ex., encefalite de Von Economo, ST e coréia de Sydenham).

O mais intrigante é a ligação entre a ST e os sintomas obsessivo-compulsivos. A ST é um transtorno neuropsiquiátrico crônico caracterizado por múltiplos tiques motores e vocais. Entre 45% e 90% dos pacientes com ST também apresentam obses­sões e compulsões. Se os sintomas de TOC fossem considerados à parte, alta porcen­tagem de pacientes com ST seria enquadrada nos critérios diagnósticos do TOC. Estudos de genética familiar mostram que a ST e o TOC estão ligados, levando a pro­posições de que um fator genético comum possa manifestar-se como tiques em alguns indivíduos e como obsessões e compulsões em outros. Colocado de outra forma, talvez os "tiques" sejam manifestações comportamentais da disfunção genética situada nos gânglios basais, com a ST manifestando-se como "tiques do corpo" e o TOC como "tiques da mente".

Também em apoio ao envolvimento da dopamina na fisiopatologia do TOC
estão as observações de que a terapia com neurolépticos (que bloqueia os receptores de DA) adicionada ao tratamento com ISRS reduz a gravidade dos sintomas do TOC nos pacientes resistentes ao uso isolado de ISRS, especialmente naqueles com ST conco­mitante.

Hipótese serotoninérgica-dopaminérgica do TOC. Com base nos estudos envol­vendo a serotonina e a dopamina no TOC, parece possível que, pelo menos em algu­mas formas de TOC (p.ex., TOC com história de ST), os sistemas neurotransmissores, tanto da dopamina quanto da serotonina, possam estar envolvidos na fisiopatologia dos sintomas. Ainda não está esclarecido se a anormalidade primária está na função da sero­tonina, na função da dopamina ou no equilíbrio entre ambas. Esta hipótese é sustenta­da por muitos dados pré-clínicos que sugerem a existência de importantes interações anatômicas e funcionais entre os neurônios serotoninérgicos e dopaminérgicos.

Deste modo, pode ser que decréscimos nas influências tônico-inibitórias da sero­tonina sobre os neurônios dopaminérgicos possam levar ao aumento da função dopa­minérgica devido a conexões funcionais entre os neurônios dopaminérgicos e seroto­ninérgicos nos gânglios basais. Pacientes com TOC e história de ST podem assim representar um subtipo do transtorno com dois neurotransmissores, estando o equilíbrio entre eles envolvido na fisiopatologia dos sintomas.

Em resumo, a hipótese de que uma anormalidade no funcionamento dos neuro­transmissores está subjacente ao TOC tem gerado numerosos estudos acerca dos siste­mas neuronais de serotonina e dopamina. Até a presente data, não foram descritas dis­funções consistentes dos neurotransmissores que possam adequadamente explicar a base neurobiológica do TOC. No entanto, parece claro que alterações nos sistemas neuronais serotoninérgicos sejam causadas pelos agentes terapêuticos conhecidos para o TOC, o que sugere importante papel da serotonina na mediação das respostas ao tratamento deste transtorno.

Neuroanatomia do TOC. Anormalidades nas imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET scans) da atividade neuronal das projeções corticais para os gân­glios basais têm sido confirmadas por vários pesquisadores em pacientes com TOC. Especificamente, as projeções oriundas do córtex órbito-frontal podem estar implica­das no TOC. Tais anormalidades demonstradas ao PET scan nas projeções corticais para os gânglios basais podem estar até ligadas à gravidade dos sintomas, pois dimi­nuem à medida que os pacientes melhoram, independentemente do fato de esta melhora ocorrer após tratamento farmacológico ou após terapia comportamental.


Tratamentos Farmacológicos

lnibidores da recaptura de serotonina. A clomipramina (Anafranil), antidepressivo tricíclico, é reconhecida há mais de 35 anos como tratamento eficaz na depressão. Ela só foi reco­nhecida mundialmente no tratamento do TOC a partir de meados da década de 1980. Originalmente, a eficácia da clomipramina no TOC foi motivo de debates porque fre­qüentemente a depressão está presente nos pacientes com TOC, levando alguns pes­quisadores a proporem que a clomipramina era eficaz somente no tratamento dos sin­tomas depressivos, e não das obsessões e compulsões. Outros sugeriam que a clomi­pramina somente era eficaz para tratar os sintomas centrais do TOC se sintomas de depressão estivessem também presentes. Todavia, hoje se reconhece claramente que a clomipramina apresenta efeitos específicos anti-TOC independentes dos efeitos anti­depressivos.

Como a clomipramina é potente inibidor da recaptura de serotonina, há hipóteses de que os efeitos anti-TOC da clomipramina estejam ligados às suas propriedades de blo­queio da recaptura da serotonina. Contudo, a clomipramina também é metabolizada em bloqueador da recaptura de noradrenalina (NA). Assim, o papel do bloqueio da recap­rura de NA no mecanismo de ação da clomipramina permaneceu inexplicado até recen­temente. Assim, a desipramina, inibidor da recaptura algo seletiva para NA, não apresen­ta virtualmente qualquer eficácia anti-TOC em comparação com a clomipramina. Além disso, os ISRS, que não apresentam de forma alguma propriedades de bloqueio da recap­tura de NA, possuem todos comprovada eficácia anti-TOC.

Embora existam algumas semelhanças entre o tratamento do TOC e da depressão com ISRS, existem também algumas importantes diferenças. Em geral, as doses de ISRS no TOC são maiores do que as doses no tratamento da depressão. Além disso, o início dos efeitos terapêuticos após a administração do ISRS pode ser ainda mais tar­dio no TOC (isto é, 12 semanas ou mais) do que na depressão (ou seja, quatro a oito semanas) .

Existem diferenças entre TOC e depressão também nas respostas ao tratamento com ISRS. Embora muitos pacientes com depressão se recuperem completamente após o tratamento com ISRS, a resposta média do paciente com TOC é de cerca de 35% de redução nos sintomas após 12 semanas de tratamento. As taxas de recaída são menos estudadas no TOC, mas parecem ser muito mais altas no TOC do que na depressão. Outra diferença importante no mecanismo dos ISRS no TOC versus na depressão é a de que a resposta terapêutica no primeiro pode ser menos dependente da disponibilidade imediata de 5-HT, em comparação com a resposta terapêutica da depressão. Assim, quando há depleção de triptofano nos pacientes deprimidos e a sín­tese de 5-HT é repentinamente diminuída, os pacientes que obtiveram resposta anti­depressiva aos ISRS deterioram-se transitoriamente até que seja restaurada a síntese de 5-HT. Por outro lado, quando há depleção de triptofano nos pacientes com TOC que responderam ao tratamento com ISRS, seus sintomas não sofrem piora. Isto pode sugerir que os ISRS agem no TOC através de mecanismo diferente daquele que ocorre na depressão.

Em resumo, os ISRS indubitavelmente melhoram os sintomas do TOC, exatamen­te como o fazem com os sintomas da depressão. Entretanto, em comparação com o uso dos ISRS na depressão, as respostas do TOC aos ISRS necessitam de inibição da recaptura específica de 5-HT e não de NA – as respostas do TOC são geralmente mais lentas, menos robustas, apresentam maior probabilidade de recaída após a interrup­ção do ISRS e não são tão imediatamente dependentes da disponibilidade sináptica de 5-HT.

Tratamentos adjuvantes. Os ISRS são o fundamento do tratamento do TOC. No entanto, muitos pacientes são refratários a este tratamento ou suas respostas são incompletas e insatisfatórias. Isto tem dado origem a várias estratégias para amplificar os efeitos dos ISRS, de modo a atingir resposta terapêutica mais satisfatória. Estratégias de amplificação incluem aquelas direcionadas ao funcionamento serotoni­nérgico; as farmacológicas, porém, direcionadas a outros sistemas de neurotransmis­sores; e as não-farmacológicas.

Estratégias de amplificação serotoninérgica. Como os ISRS não funcionam bem em todos os pacientes com TOC e não funcionam em absoluto como monoterapia em outros pacientes portadores deste transtorno, os psicofarmacologis­tas têm tentado aumentar a eficácia dos ISRS com vários agentes capazes de aumentar a ação serotoninérgica. Três destes são: buspirona, fenflura­mina e trazodona/nefazodona.

Como os ISRS dependem da presença da serotonina para produzir down-regula­tion dos receptores e para a própria serotonina ser liberada após o fluxo de impulsos neuronais ser restaurado, o que ocorrerá se houver depleção de 5­-HT? Neste caso, os ISRS serão ineficazes, uma vez que não há 5-HT disponí­vel. Se a serotonina não estiver presente, a inibição de sua recaptura será inútil. Em outras palavras, os ISRS não podem aumentar o que não existe. Não se sabe se a depleção de 5-HT é causa da refratariedade ao tratamento com ISRS, mas algumas terapias de amplificação são direcionadas a esta possibilidade.

Deste modo, a tarefa seria fazer repleção de serotonina, de modo que o ISRS pudesse então agir. Como fazer isso? Uma possibilidade seria através da administração do aminoácido precursor triptofano. Este não se encontra atualmente disponível para implementação desta estratégia, pois a utilização de triptofano tem sido associada ao transtorno muscular e imunológico potencialmente letal conhecido como Síndrome da Mialgia Eosinofílica (SME); geralmente a utilização de triptofano não é considerada abordagem segura para este problema.

Outra possibilidade é o desligamento durante certo tempo do neurônio serotoninér­gico ou a lentificação de seus disparos, de modo a paralisar ou lentificar os impulsos neuronais. Isto faria com que menos serotonina fosse liberada, possibilitando seus esto­ques no neurônio de serem repostos. Os estoques de serotonina seriam repostos através de síntese contínua de 5-HT. A lentificação do fluxo de impulsos neuronais pode ser conseguida com o uso de agonistas parciais 5-HT1A, como a buspirona. Deste modo, a administração de buspirona com ISRS pode permitir que o neurônio faça a repleção de seus estoques de 5-HT até o ponto que os ISRS sejam amplificados em sua eficácia. Ainda não se sabe ao certo se este mecanismo pode ser responsável pelas observações de que a buspirona é capaz de amplificar as ações do ISRS na depressão, no TOC e no pânico. Entretanto, realmente é útil algumas vezes administrar estas duas drogas em combinação.

O que ocorrerá se o neurônio for incapaz de liberar serotonina? Neste caso, os ISRS também seriam incapazes de funcionar, pois a serotonina permaneceria nos terminais pré-sinápticos, e não na sinapse. Assim, o ISRS não disporia de 5-HT sináptica, cuja recaptura ele poderia bloquear, sendo, portanto ineficaz. A fenflurami­na (Minifage), liberadora de serotonina derivada da anfetamina halogenada, é mais seletiva na liberação de 5-HT do que de DA. Assim, a administração de fenfluramina poderia levar o neurônio a liberar serotonina, sobre a qual o ISRS poderia agir blo­queando a recaptura. Novamente, não se sabe ao certo se a ausência de liberação de 5-HT pode ser responsável pela refratariedade dos ISRS no TOC, mas tem sido observado que a fenfluramina é capaz de aumentar a utilidade clínica dos ISRS.

Finalmente, é possível que os receptores 5-HT2 pós-sinápticos não estejam res­pondendo à liberação aumentada de 5-HT conseguida após a down-regula­tíon dos auto-receptores somatodendríticos. A serotonina pode precisar de facilitador que aja através de outro mecanismo para fazer os receptores 5-HT2 pós-sinápticos responderem com a adequada down-regulation. Isto poderia teoricamente ser conseguido com um inibidor da recaptura/antagonista de serotonina-2 (IRAS) como a trazodona (Tombran) ou a nefazodona (Serzone). Estes IRAS agem bloqueando os receptores 5-HT2, o que produz down-regulatíon do próprio receptor 5-HT2. Assim, o ISRS e o IRAS administrado em combinação pode­riam agir como parceiros para produzir down-regulation através de dois mecanismos farmacológicos diferentes, levando à adaptação farmacológica desejada.

Não se sabe se a falta de down-regulation dos receptores 5-HT2 pós-sinápticos é causa de refratariedade aos ISRS ou se a amplificação desta down-regulation seria conseguida pela co-administração de um IRAS e um ISRS. Entretanto, tem-se observa­do, por exemplo, que a adição de trazodona ao ISRS pode amplificar a eficácia antide­pressiva, anti-TOC e até antipânico do ISRS.

Estratégias de combinação de neurotrasnmissores. Ao invés de amplificar os ISRS com intervenção farmacológica visando a ajudar o ISRS no neurô­nio serotoninérgico, também é possível que a adição de outro mecanismo neurotrans­missor à ação do ISRS no neurônio serotoninérgico amplifique indiretamente sua ação. Pelo menos duas destas estratégias têm-se provado úteis em alguns pacientes com TOC cujas respostas aos ISRS são insatisfatórias.

Conforme foi discutido anteriormente, a adição de um neuroléptico (que blo­queia os receptores de DA) pode ser útil em alguns casos de TOC, particularmente naqueles com ST concomitante. Outros casos de TOC, incluindo aqueles que apresen­tam sintomas associados do tipo esquizofreniforme ou cujas obsessões se aproximam de delírios sem nenhum insight, também podem responder aos efeitos amplificadores do neuroléptico.

Outra possibilidade de amplificação dos ISRS é a adição de benzodiazepínico, especialmente do clonazepam (Rivotril). O efeito amplificador do clonazepam sobre o ISRS pode ser mediado parcialmente pelo fato de o clonazepam permitir que uma dose alta do ISRS seja tolerada. Isto se dá parcialmente através da redução dos sintomas inespe­cíficos de ansiedade associados com o TOC e parcialmente devido à ação direta do próprio clonazepam em aumentar a serotonina.

Novas perspectivas. Cansiderando-se que existem pelo menos cinco bloqueado­res da recaptura de serotonina disponíveis para tratar o TOC e que cada um deles é em linhas gerais comparável ao outro em eficácia, não parece provável que haja gran­de progresso terapêutico através do simples desenvolvimento de outro ISRS no TOC. Por outro lado, não está claro qual mecanismo farmacológico devemos almejar, além do bloqueio da recaptura de serotonina, para conseguir a terapia anti-TOC eficaz.

Teoricamente, é passível que novos agentes associando as ações dos agentes usa­dos nas combinações discutidas anteriormente possam ser mais potentes do que uma droga que seja simplesmente inibidora seletiva da recaptura de serotoni­na. Contudo, isto é apenas hipotético no momento, porque os mecanismos de ação das combinações descritas acima ainda não foram provados.

É possível que alguns novos agentes que atuam de maneira única sobre a seroto­nina e outros sistemas neurotransmissores (sendo testados como antidepressivos ou antipsicóticos) também venham a ser comprovadamente agentes anti-TOC. Portanto, é lógico testar as ações anti-TOC do novo antidepressivo nefazodona, modulador do receptor serotonina-2 e fraco ISRS, assim como a potencial ação anti-TOC do inibidor de dupla recaptura venlafaxina. Além disso, o novo agente antipsicótico risperidona, que bloqueia os receptores 5-HT2 e D2, tam­bém merece ser investigado como potencial agente anti-TOC. Outras possibilidades incluem os antagonistas 5-HT2 puros e agentes que atuam como agonistas ou antagonistas de outros receptores de serotoni­na, sejam estes receptores isolados ou em combinações.


Transtorno do Pânico

Bases Biológicas

Desregulação de neurotransmissores. Uma teoria sobre a base biológica do transtorno do pânico é a de que existe excesso inicial de noradrenalina, provocando down-regulation dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos. Esta teoria é apoiada por evidências de que os pacientes com transtorno do pânico são hipersensí­veis aos antagonistas alfa 2 e hipossensíveis aos agonistas alfa 2. Desta maneira, a ioim­bina, antagonista alfa 2, age como promotor da liberação de NA "cortando o cabo do freio" do auto-receptor pré-sináptico de NA. A conse­qüência da administração de ioimbina é a ocorrência de resposta exagerada nos pacientes com transtorno do pânico, incluindo a precipitação de ataques típicos. A cafeína também é panicogênica. Ou seja, a cafeína é antagonista da adenosina que amplifica a ação dos segundos-mensageiros da noradrenalina; quando os pacientes recebem dose de cafeína equivalente a quatro ou seis xícaras de café, muitos experi­mentam ataque de pânico, o que não ocorre com a maioria das pessoas normais. Por outro lado, os pacientes com transtorno do pânico apresentam resposta fisiológica diminuída aos agonistas adrenérgicos pós-sinápticos, talvez como conseqüência do sistema noradrenérgico hiperativo.

O neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico) e sua modulação alostérica pelos benzodiazepínicos têm sido implicados na base biológica do transtorno do pâni­co. Isto é, parece que a capacidade dos benzodiazepínicos de modularem o GABA estaria fora de equilíbrio. Isto poderia ser devido a alterações nas quantidades de ben­zodiazepínicos endógenos (ou seja, "o alprazolam do próprio cérebro" ou "um com­posto semelhante ao diazepam") ou a alterações na sensibilidade do próprio receptor benzodiazepínico.

Muito pouco se sabe sobre os ligantes benzodiazepínicos endógenos, de modo que tem sido colocada maior ênfase na investigação da responsividade do receptor de benzodiazepínico nos pacientes com transtorno do pânico. No entanto, é possível que o cérebro sintetize quantidade menor do que a necessária do agonista total endó­geno; assim, existiria menor capacidade do cérebro em diminuir a ansiedade por seus próprios meios devido à suposta deficiência do agonista total benzodiazepínico de ocorrência natural. Por outro lado, é possível que o cérebro esteja produzindo exces­so de agonistas inversos ansiogênicos, levando o paciente com transtorno do pânico a apresentar mais ansiedade e ataques de pânico devido a este suposto aumento indese­jável do agonista inverso benzodiazepínico de ocorrência natural.

Estas são apenas possibilidades teóricas, mas alguns dados de fato sugerem anor­malidade do receptor de benzodiazepínico nos pacientes com transtorno do pânico, na qual o "ponto de sensibilidade" está desviado em direção à conformação do agonis­ta inverso. Conceitualmente, o estado de repouso do complexo receptor de benzodiazepínico – GABA A – canal de cloro está desviado para a esquerda no espectro dos agonistas já discutido. Assim, a condutância do canal de cloro já está diminuída demais para a sensibilidade alterada do sítio receptor de ben­zodiazepínico. As evidências para isto são oriundas do fato de que tais pacientes necessitam da administração de ligantes benzodiazepínicos exógenos (ou seja, alprazolam ou clonazepam) para levar o ponto de sensibilidade do complexo receptor de volta ao normal. Além disso, o flumazenil, que é neutro e sem efeitos comportamentais em indivíduos normais porque age como antagonista relativamente puro, atua de maneira diferente nos pacientes com transtorno do pânico. Nesses pacientes o flumazenil age como agonista inverso, devido ao desvio anormal do ponto de sensibilidade em direção à conformação do agonista inverso. Assim, embora o flu­mazenil atue como antagonista sem efeitos comportamentais no indivíduo normal, age como agonista inverso parcial em pacientes com transtorno do pânico e provoca ataques de pânico nesses pacientes.

Hipersensibilidade ao dióxido de carbono. Outra teoria envolvendo o susbtrato biológico do transtorno do pânico baseia-se nas observações de que os pacientes com este transtorno experimentam ataques mais prontamente do que as pessoas sem o transtorno quando inspiram dióxido de carbono ou quando recebem lactato. Isto deu origem à teoria da hipersensibilidade ao dióxido de carbono nos pacientes com transtorno do pânico, com a conseqüente hipótese de que esses pacientes demons­tram tais achados porque são hiperventiladores crônicos.

Teoria do alarme da falsa sufocação. Esta teoria propõe que os pacientes com transtorno do pânico apresentam um monitor de sufocação localizado no tronco cere­bral que interpreta os sinais equivocadamente, realizando disparos também equivoca­dos, o que desencadearia o "alarme de falsa sufocação" (ataque de pânico). Muitos fatores são consistentes com esta hipótese, incluindo a teoria anterior acerca da hiper­ventilação crônica e da hipersensibilidade ao dióxido de carbono. O transtorno da Maldição de Ondina (síndrome de hipoventilação central congênita) parece ser vir­tualmente o oposto do transtorno do pânico e é caracterizado pela sensibilidade dimi­nuída do alarme de sufocação, fazendo com que os pacientes que sofrem deste transtorno não apresentem respiração adequada, especialmente quando adormecidos. Estas várias observações apóiam a existência de um monitor de sufocação distinto, que se encontra em estado de hipersensibilidade no transtorno do pânico e hipossen­sível na Maldição de Ondina. De acordo com esta teoria, os ataques de pânico espon­tâneos (isto é, inesperados) seriam mediados por este mecanismo, embora o medo ou a ansiedade crônica não o sejam.

Achados neuroanatômicos. Estudos em animais sugerem que o locus coeruleus desempenha papel central na modulação da vigilância, atenção, e ansiedade ou medo. A hipersensibilidade do sistema límbico tem sido considerada como possível etiologia ou mecanismo de mediação do transtorno do pânico, mas poucos estudos têm sido feitos. Considera-se que os pacientes sensíveis ao lactato tenham assimetria hemisféri­ca anormal do fluxo sangüíneo para-hipocampal aos exames de PET scan. Os pacien­tes com focos epilépticos no lobo temporal freqüentemente experimentam sintomas semelhantes ao pânico; no entanto, apenas minoria muito pequena de pacientes com transtorno do pânico apresenta eletroencefalogramas (EEG) anormais. Apesar disso, a analogia com a crise convulsiva pode ser útil, pois o pânico pode ser equivalente à ati­vação neuronal (semelhante à que ocorre na convulsão) em partes do cérebro que realizam a mediação das emoções. Já a epilepsia verdadeira pode envolver localiza­ções do cérebro que fazem a mediação dos movimentos e da consciência e não da ansiedade e do pânico.


Tratamentos Farmacológicos

Benzodiazepínicos. Benzodiazepínicos de alta potência, como, alprazolam (Frontal), clonazepam (Rivotril), geralmente são mais eficazes no transtorno do pânico do que benzodiazepínicos de baixa potência (p.ex., diazepam (Valium), lorazepam (Lorax). Embora menor quantidade de pesquisas tenha sido realizada sobre os benzodiazepínicos de baixa potência, geralmente aceita­-se que o uso deles muitas vezes resulta em sedação antes do tratamento adequado dos ataques de pânico. A principal vantagem decorrente do uso de benzodiazepínicos é o alívio rápido da ansiedade e dos ataques de pânico. Outros agentes apresentam início terapêutico tardio. As desvantagens dos benzodiazepínicos incluem sedação, embotamento cognitivo, interação com álcool, dependência psicológica e o potencial para a síndrome de abstinência. A desinformação e o estigma acerca dos benzodiazepínicos podem acarretar menor aceitação (por parte dos pacientes) do tratamento adequado com esses agentes; além disso, a desinformação e o estigma podem também levar os médicos a evitar a administração dessas drogas.

O leitor psi deve consultar a discussão sobre os benzodiazepínicos, onde encontrará maiores detalhes sobre o mecanismo de ação dessas drogas. Em muitos aspectos a situação no transtorno do pânico é muito diferente daquela encontrada nos estados de ansiedade generalizada de curta duração, pois o transtorno do pânico pode ser crônico, necessitando de tratamento por longo prazo ou até por toda a vida, e as conseqüências do tratamento inadequado podem representar perda muito intensa da função social e ocupacional, assim como o suicídio. Estas considerações devem ser ponderadas individualmente quando se calcula a relação risco/custo/benefício do tratamento de cada paciente com benzodiazepínicos.

Muitos médicos adotam a "estratégia de evitar os benzodiazepínicos" para os pacientes com transtorno do pânico. Assim, casos leves que podem esperar o início da ação terapêutica de tratamentos alternativos e para os quais estes tratamentos alternativos são suficientemente potentes, podem ser poupados da utilização concomitan­te de benzodiazepínicos. Por outro lado, se forem necessários efeitos terapêuticos imediatos, os benzodiazepínicos serão o tratamento de escolha. Em tais casos, o segundo agente pode ser adicionado e, assim que se consegue a estabi­lização do caso, pode-se reduzir gradativamente a dose do benzodiazepínico, conti­nuando-se com o segundo agente. Se o paciente apresentar recaída durante o uso do segundo agente em seguida à retirada gradual do benzodiazepínico, isto poderá justifi­car o uso continuado de benzodiazepínicos simultaneamente. No entanto, pode-se usar dose menor do benzodiazepínico para manutenção a longo prazo com o segundo agente, em comparação com a dose necessária para a estabilização anterior ao início das ações terapêuticas do segundo agente.

O alprazolam tem sido pesquisado mais extensamente do que qualquer outro benzodiazepínico no transtorno do pânico, e é muito eficaz. Devido à sua curta dura­ção de ação, geralmente tem que ser administrado três a cinco vezes ao dia. Uma for­mulação de liberação controlada que estende a meia-vida, permitindo a administração uma ou duas vezes ao dia, encontra-se em desenvolvimento e pode eliminar este pro­blema da necessidade de várias tomadas durante o dia.

O clonazepam, que apresenta maior duração de ação do que o alprazolam, tam­bém tem sido extensamente pesquisado no transtorno do pânico. Geralmente, pode ser administrado duas vezes ao dia. Há relatos de que o clonazepam apresenta menor potencial para abuso do que o alprazolam, e que, além disso, a redução gradativa do clonazepam seria mais fácil, devido à sua maior meia-vida.

Observações empíricas sugerem que outros benzodiazepínicos também podem ser eficazes no tratamento dos ataques de pânico de alguns pacientes com transtorno do pânico. De maneira geral, os benzodiazepínicos são rapidamente eficazes e em muitos casos os benefícios do tratamento ultrapassam em muito as suas desvantagens.

lnibidores seletivos da recaptura de serotonina. Muitos medicamentos original­mente desenvolvidos ou utilizados no tratamento da depressão têm sido considerados eficazes no tratamento do transtorno do pânico. Como muitos pacientes apresentam simultaneamente depressão e transtorno do pânico, os ISRS são freqüentemente con­siderados como tratamento de primeira linha para esses pacientes. Cada classe de antidepressivos apresenta vantagens e desvantagens específicas; no entanto, todos os antidepressivos demandam três a oito semanas para podermos começar a notar seus efeitos benéficos. Além disso, eles devem ser iniciados em doses baixas que são aumentadas lentamente, por causa da tendência que esses medicamentos apresentam de exacerbar os sintomas do pânico quando são instituídos nas dosagens iniciais nor­malmente recomendadas para a depressão.

Esses medicamentos (fIuoxetina, paroxetina, sertralina, fIuvoxamina) apresen­tam menos dados que apóiem sua eficácia no transtorno do pânico, em comparação com os benzodiazepínicos, por causa de seu desenvolvimento relativamente mais recente. No entanto, são comumente utilizados no tratamento do transtorno do pâni­co, sendo geralmente considerados eficazes. A principal desvantagem dos ISRS é a piora significativa da ansiedade no início do tratamento, que tem feito com que se uti­lizem esses medicamentos concomitantemente com os benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos não apenas parecem agir de maneira sinérgica, aumentan­do a eficácia de ambos os agentes, como também parecem bloquear as ações ansiogê­nicas dos ISRS. Isto origina melhor tolerabilidade, assim como maior capacidade de se atingirem as doses terapêuticas dos ISRS.

Antidepressivos tricíclicos. A imipramina (Tofranil) e a clomipramina (Anafranil) têm sido as drogas mais extensamente estudadas desta classe e ambas têm demonstrado eficácia no trata­mento do transtorno do pânico. Outros antidepressivos tricíclicos que demonstraram algumas evidências de eficácia incluem desipramina, doxepina, amitriptilina e nortrip­tilina.

As vantagens desses medicamentos incluem esquema posólogico de apenas uma tomada por dia, ausência de dependência fisiológica ou síndrome de abstinência do tipo da que ocorre com os benzodiazepínicos e ausência de restrições dietéticas (necessárias quando se utilizam os inibidores da monoaminoxidase [IMAO]). Suas des­vantagens incluem efeitos colaterais anticolinérgicos, hipotensão ortostática e ganho de peso. A longo prazo, estes efeitos colaterais podem originar a ausência de adesão ao tratamento, com o conseqüente ressurgimento dos ataques de pânico assim que o tratamento com anti­depressivos tricíclicos é suspenso.

lnibidores da monoaminoxidase. Os IMAO irreversíveis clássicos são eficazes no tratamento do transtorno do pânico, havendo observações empíricas de que eles podem ser até mesmo mais eficazes do que a imipramina. A experiência clínica com os inibidores reversíveis da MAO A (lRMA) também lhes é favorável no tratamento do transtorno do pânico. No entanto, os IRMA podem ser um pouco menos eficazes do que os IMAO irreversíveis, mas isso não está bem estabelecido. As vantagens dos IMAO incluem menor tendência a causar ativação no início do trata­mento, ausência de tolerância ou dependência e menos efeitos colaterais anticolinér­gicos. As desvantagens dos IMAO irreversíveis incluem hipotensão ortostática, ganho de peso, disfunção sexual e restrições dietéticas (dieta pobre em tiramina), com o potencial para crise hipertensiva induzida pela tiramina. Os IRMA parecem mais segu­ros, apresentando menor potencial para efeitos colaterais, conforme já vimos.

Terapia combinada. Este termo pode referir-se à terapia que combina medica­mentos com terapias cognitivo-comportamental, ou psicanálise, ou com mais de uma droga. Esta área permanece pouco desenvolvida, pois poucos estudos têm sido feitos comparando terapias únicas e combinadas. No entanto, a prática clínica comum para muitos pacientes com transtorno do pânico é de fato a arte de escolher as melhores combinações dentre os tratamentos disponíveis. A determinação do pro­grama de tratamento para um paciente específico está se tornando bastante atual, embora tais combinações em geral não tenham sido adequadamente pesquisadas em ensaios clínicos controlados.

Muitos clínicos observam que alguns pacientes inicialmente são tão ansiosos ou deprimidos que são incapazes de participar ou se beneficiarem da psicoterapia; então, esses pacientes podem ser excluídos da psicoterapia até que seus sintomas melhorem um pouco com o tratamento medicamentoso. Outros médicos podem considerar que os benzodiazepínicos interferem significativamente na psicoterapia, pois é verdade que certo grau de ansiedade deve estar presente para a terapia ser eficaz. Até a publicação de dados conclusivos, não há contra-indi­cação para o uso da terapia combinada. Além disso, pode haver benefícios adicionais. Entretanto, a combinação de drogas e psicoterapia deve ser individualizada.

Em termos de combinação de terapias medicamentosas, as duas classes de drogas mais amplamente utilizadas são um benzodiazepínico associado a um antidepressivo. Os benzodiazepínicos preferidos são o alprazolam ou o clonazepam, conforme men­cionamos. Embora o antidepressivo preferido para combinar com o benzodiazepínico possa originalmente ter sido um antidepressivo tricíclico ou IMAO, atualmente a ênfase está mudando para a preferência por um ISRS. Em geral, isto se deve ao quadro de eficácia crescente desses agentes, associado geralmente ao seu melhor perfil de tolerabilidade, em comparação com os agentes antidepressivos mais antigos. No entanto, estas preferências diferem significativamente de clínico para clínico e de um país a outro.

Uma variação do tema da combinação de ISRS com benzodiazepínico é a combi­nação de um amplificador de ISRS, este estando associado ou não ao benzodiazepíni­co. Os amplificadores de ISRS já foram anteriormente discutidos. Virtualmente todos os agentes antipânico podem ser combinados com psicoterapias em pacientes bem­ selecionados.

Recaída após interrupção da medicação. As taxas de recaída após a suspensão dos antidepressivos, no tratamento do transtorno depressivo maior, têm sido melhor estudadas do que no transtorno do pânico em pacientes submetidos à interrupção do tratamento com agentes antipânico. Embora o transtorno do pânico possa freqüente­mente estar em remissão dentro de seis meses após o início do tratamento, a taxa de recaída é aparentemente muito alta (com base nos estudos existentes) após a suspen­são do tratamento, mesmo nos pacientes que tenham apresentado completa resolu­ção de seus sintomas. Quando o paciente permanece assintomático com o uso de medicação por seis a 12 meses, é razoável tentar suspendê-Ia. Se esta for a decisão, a interrupção deverá ser feita lentamente, sendo que os benzodiazepínicos, em espe­cial, devem ser retirados gradativamente durante o período de pelo menos dois meses e possivelmente até seis. Hoje em dia o transtorno do pânico é mais comumente con­siderado doença crônica que requer terapia de manutenção. Existem pesquisas em andamento que procuram esclarecer os critérios para o tratamento crônico do transtorno do pânico.

ISRS para pânico, TOC e depressão. O leitor psi pode estar começando a se pergun­tar por que os ISRS parecem apresentar utilidade tão grande em tantos transtornos psiquiátricos. Isso significa que os ISRS funcionam para tudo que incomoda? Se eles agem indiscriminadamente, talvez isso signifique que realmente não funcionem em nada.

Existem boas razões teóricas que sugerem por que os ISRS funcionam nos três transtornos – pânico, TOC e depressão -, e não é porque esses agentes são a panacéia para todo sofrimento psiquiátrico. Os neurônios serotoninérgicos projetam-se para várias áreas fundamentais do cérebro e são capazes de exercer influência regulatória onde quer que vão. Assim, uma dimensão de muitos comportamentos, e potencial­mente dos transtornos de comportamentos, pode ser serotoninérgica. Esta está longe de ser a única dimensão. A metáfora mais adequada seria a do fio de certa cor trança­do através de complexa tapeçaria composta de muitos outros fios.

As projeções de serotonina para determinada parte do cérebro podem, portanto ser úteis na modulação do humor; em outra parte elas modulariam obsessões e com­pulsões; e em uma terceira parte modulariam o pânico. Como os ISRS agem na rafe, que é o centro de comando de todas as projeções serotoninérgicas para todo o cérebro, talvez todas as projeções sejam moduladas pelo ISRS de maneira semelhante.

Quando os auto-receptores somatodendríticos sofrem down-regulation, aumen­tam a liberação de serotonina em todos os seus campos de projeção. No caso da depressão, do TOC e do pânico, talvez apenas um desses campos seja crítico, e o fato de estar ocorrendo absorção da serotonina sináptica em outros locais é irrele­vante. Dados pré-clínicos sugerem que a maior liberação de serotonina no córtex pré-frontal pode ser fundamental para as ações antidepressivas, mas liberações no hipocampo e nos gânglios basais são talvez irrelevantes para as ações antidepressi­vas dos ISRS. Por outro lado, pode ser que o aumento da liberação de serotonina nos gânglios basais seja fundamental para as ações terapêuticas no TOC, ao passo que a maior liberação no hipocampo seria fundamental para as ações terapêuticas no pânico. Os psicofarmacologistas estão investigando porque os ISRS parecem apresentar estas ações abrangentes em tantos transtornos do comportamento.


Novas Perspectivas

Benzodiazepínicos de ação ou liberação controlada. Formulações de ação prolon­gada do principal benzodiazepínico usado no tratamento do transtorno do pânico, o ­alprazolam (Frontal) – estão em desenvolvimento.

Melhor documentação sobre os ISRS. Numerosos ensaios clínicos estão em anda­mento para documentar a eficácia dos ISRS. Mais informações são necessárias a fim de esclarecer o início da ação e a utilidade dos ISRS em comparação com placebo e com os agentes antipânico conhecidos, tais como benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos e lMAO.

Agonistas parciais nos receptores de benzodiazepínicos. Como foi discutido em relação aos agentes ansiolíticos gerais, os agonistas parciais poderiam ser um avanço teórico sobre os benzodiazepínicos comercializados atualmente. Os agonistas parciais deveriam ter a mesma eficácia dos agonistas totais, mas com menor potencial para sedação, dependência e síndrome de abstinência.

Ligantes não-benzodiazepínicos nos sítios benzodiazepínicos. Esta é uma varia­ção do tema dos benzodiazepínicos agonistas parciais, pois estes agentes agem no mesmo sítio que os benzodiazepínicos, embora não estejam estruturalmente relacio­nados a eles. Assim, a farmacologia dos não-benzodiazepínicos é a mesma do agonista parcial, mas a química é diferente da do benzodiazepínico.

IRMA. As experiências clínicas com IRMA nos países onde estes agentes estão apro­vados para testes ou comercialização sugerem potencial ação antipânico. Pesquisas mais detalhadas são necessárias para determinar as relativas vantagens e a relativa eficácia destes compostos em comparação com os agentes antipânico disponíveis.

Outros agentes serotoninérgicos recentes. Considerando-se a aparente importân­cia da serotonina na mediação dos benefícios terapêuticos dos ISRS no tratamento do transtorno do pânico, teoricamente é possível que novos agentes farmacológicos que atuam de modo único também possam apresentar ações antipânico. Assim, antago­nistas 5-HT2 puros, IRAS e antagonistas de serotonina-dopamina (ASD), todos podem ter alguma utilidade no transtorno do pânico, mas até o momento ainda não estão adequadamente testados. Os bloqueadores de dupla recaptura de serotonina e noradrenalina apresentam o apelo da vantagem teórica, mas ainda não foram exausti­vamente testados. Os antagonistas de outros receptores de serotonina, tais como os antagonistas 5-HT3 e antagonistas 5-HT1A, apresentam algum atrativo hipotético como agentes antipânico, mas não foram suficientemente estudados em pacientes com transtorno do pânico.

Transtornos Fóbicos

Base Biológica

A base biológica da fobia social apenas recentemente começou a ser investigada. Parece que se encaixa no espectro do transtorno do pânico, havendo até o momento achados muitos semelhantes.

Não existem tratamentos farmacológicos oficialmente aprovados para a fobia social, embora literatura crescente apóie o uso de vários agentes. Os tratamentos da fobia social derivam significativamente dos tratamentos para o transtorno do pâni­co. Os tratamentos mais notáveis para a fobia social são os benzo­diazepínicos de alta potência alprazolam e clonazepam, assim como ISRS e IMAO. Os IRMA também podem funcionar na fobia social, mas talvez não tão rapidamente quan­to os IMAO irreversíveis. Alguns (mas não todos) estudos sugerem que bloqueadores beta-adrenérgicos, como propranolol (Inderal) e atenolol (Atenol), também podem ser úteis. A eficácia dos antidepressivos tricíclicos na fobia social não foi adequadamente explorada. Estratégias de amplificação para o tratamento da fobia social também estão sendo estudadas. É possível que as terapias de amplificação da serotonina também possam ser úteis na fobial social, com base nas analogias com o transtorno do pânico, mas muito pouco tem sido formalmente pesquisado. Outros agentes como buspi­rona (Buspar) e clonidina (Atensina), em monoterapia, também foram investigados, não havendo consen­so claro sobre a utilidade terapêutica dessas drogas na fobia social.

Novas Perspectivas

Como recentemente a fobia social tem sido melhor reconhecida e pesquisada, tam­bém está surgindo nos dias atuais melhor documentação para os vários tratamentos mencionados acima. Deste modo, estão surgindo critérios mais claros para a utilização de benzodiazepínicos de alta potência, inibidores seletivos da recaptura de serotoni­na, lMAO, IRMA e várias drogas em combinação com outras drogas ou com psicoterapias específicas.

Também estão sob investigação os inibidores de dupla recaptura, os antagonistas 5-HT3 e virtualmente todos os compostos estudados na depressão e no transtorno do pânico.

About Adalberto Tripicchio

Psiquiatra - Pós-doc em Filosofia Membro do Viktor Frankl Institute Vienna Docente da BI Foundation FGV/Berkeley
Comments are closed.