Neuropsicopatologia dos Núcleos da Base

Resumo

Os núcleos da base são classicamente associados a funções mo­toras, sendo referidos como sistema extrapiramidal. Nos últimos anos, pesquisas sugerem que eles participam de outras dimensões do comportamento humano, tendo sido descritos cinco circuitos paralelos envolvendo os núcleos da base e o córtex frontal. Cada um deles controla distintos tipos de comportamentos, abrangendo desde movimentos a ações cognitivas e emocionais. Esses circuitos frontoestriatais facilitam comportamentos determinados pelo cór­tex cerebral, inibindo comportamentos conflitantes. Os substratos neurobiológicos de uma série de transtornos neuropsicopatológicos, in­cluindo transtornos do espectro obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, depressão e dependência de drogas, implicam o envolvimento desses circuitos frontoestriatais. A coréia de Sydenham é apresentada como modelo auto-imune de comprometimento de diferentes circuitos frontoestriatais.

Unitermos: núcleos da base; circuitos frontoestriatais; controle cognitivo; transtor­nos neuropsicopatológicos; coréia de Sydenha.

Introdução

Os núcleos da base são uma série de agrupamentos neuronais, de origem telencefálica, localizados na base do cérebro, na intimidade da substância branca.

Anatomicamente, vários grupos neuronais telencefálicos podem ser considerados núcleos da base, mas, do ponto de vista funcional, apenas o núcleo caudado, o putâmen e o globo pálido o podem. O conjunto do caudado e do putâmen constitui o es­triado. Existem ainda as porções ventrais do estriado e do globo pálido, denominadas, respectivamente, estriado ventral, representado pelo núcleo accumbens, e pálido ventral. A substância negra, apesar da origem mesencefálica, e o núcleo subtalâmico, de origem diencefálica, também são estudados como núcleos da base por comporem circuitos funcionais com estes.

A partir de estudos clínicos e anatomopatológicos realiza­dos em pacientes com doenças de Wilson e de Huntington, condições hereditárias marcadas por movimentos involuntá­rios coréicos e/ou distônicos, correlacionaram-se inicialmente os núcleos da base a funções motoras. Nesses pacientes, foram observados significativas alterações degenerativas nos núcle­os da base, sobretudo no estriado.

Estudos posteriores com outros distúrbios do movimento, como a doença de Parkinson, corroboram o papel dos núcleos da base na função motora, sendo estabelecido o conceito de sistema extrapiramidal. O termo extrapiramidal tem a finalidade de contrapor-­se ao sistema piramidal, representado pelo trato corticoespi­nhal que passa pelas pirâmides bulbares e está envolvido no controle voluntário dos movimentos. Apesar de a dicotomia piramidal/extrapiramidal ser bastante discutível por questões anatômicas e funcionais, apresenta valor heurístico na clínica neurológica, onde ainda é empregada.

Nas três últimas décadas, o envolvimento dos núcleos da base em funções não-motoras vem sendo bastante valo­rizado. Vários trabalhos estabeleceram cinco circuitos paralelos fronto-subcorticais (ou frontoestriado-talamocorticais, ou apenas frontoestriatais), ligando determinadas áreas do córtex frontal ao estriado, ao globo pálido e ao tálamo. Dois desses circuitos têm função motora e três, funções cognitivas e comportamentais. Ressalte-se que funções cognitivas, classicamente atribuídas ao córtex frontal pela neuropsicologia (função executiva, memória de trabalho e atenção seletiva), estão, na realidade, associadas aos circuitos iniciados nesta área e que se dirigem a estruturas subcorticais. Portanto síndromes neuropsicopatológicas associadas originalmente a disfunções dos lobos frontais podem também ser determinadas por lesões e/ou alterações em outros pontos subcorticais do circuito, como estriado, putâmen e tálamo.

Organização e Função dos Circuitos Frontoestriado­-Pálido-Talamocorticais

Os cinco circuitos frontoestriado-pálido-talamocorticais têm uma organização básica similar, apesar de diferenças anatômicas e funcionais. Os circuitos originam-se em áreas distintas do córtex frontal. Os três circuitos envolvidos com funções cognitivas são nomeados, inclusive, a partir do nome destas áreas de origem. Assim, os circuitos dorsolateral, orbitofrontal e do cíngulo ante­rior iniciam-se nas áreas correspondentes do córtex pré-frontal. Os circuitos motor e oculomotor originam-se, respectivamente, na área motora suplementar e no campo visual frontal.

Esses circuitos projetam-se primeiramente para o estriado, podendo ser o putâmen, o caudado ou o estriado ventral (núcleo accumbens). O núcleo putâmen participa do circuito motor, enquanto o núcleo caudado, dos demais circuitos. O núcleo accumbens participaria de um sexto circuito, denomi­nado orbitofrontal medial, que estaria relacionado anatômica e funcionalmente ao circuito do cíngulo anterior, constituindo o circuito límbico ou medial.

Simplificadamente, o putâmen estaria envolvido com o funcionamento motor, enquanto o caudado e o núcleo accumbens, com funções mais complexas do comportamento. Entretanto, trabalhos definiram uma forma alternativa de divisão do estriado baseada na coloração para acetilcolinesterase: o compartimento matriz (80%) e o com­partimento estriossoma (20%). O primeiro participaria do processamento sensoriomotor e o segundo, das demais funções atribuídas aos núcleos da base.

As fibras provenientes do córtex cerebral são glutamatér­gicas, portanto, excitatórias; e fazem sinapse com o neurônio do estriado denominado célula espinhosa média, que constitui cerca de 90% da população neuronal desse núcleo. Sobre esse neurônio convergem fibras colinérgicas e gabaérgicas provenientes de interneurônios estriatais e também fibras dopaminérgicas originadas na parte compacta da subs­tância negra (SNc). Tendo em perspectiva a série de fibras que convergem para a célula espinhosa média, pode-se inferir que esse neurônio constitui um importante sítio de processamento de informações. No estriado, o circuito pode assumir uma via direta, conectando o estriado ao segmento interno do globo pálido e à parte reticulada da substância negra (GPi/SNr), ou um via indireta, ligando o estriado ao segmento externo do globo pálido (GPe), em seguida ao núcleo subtalâmico (NST) e, finalmente, à GPi/SNr.

Ressalte-se que os neurônios estriatais que participam da via direta são estimulados pelas fibras dopaminérgicas provenientes da SNc por possuírem receptores do tipo D1, enquanto os envolvidos na via indireta, que expressam receptores D2, são inibidos. As duas vias modulam a atividade talâmica. Enquanto a primeira estimula o tálamo, a segunda inibe. Como há predo­mínio da atividade nesta última, o funcionamento simultâneo das duas vias determina ilhas de excitação no meio de áreas maiores de inibição da atividade talâmica e, por conseguinte, do córtex cerebral. Esse funcionamento diferencial e simultâneo das vias direta e indireta permite a focalização da atividade neurônica cortical.

Como entender, então, o funcionamento do circuito motor? Classicamente prevalecia o conceito de que os núcleos da base correlacionavam-se com a iniciação e a finalização dos movi­mentos. Entretanto estudos neurofisiológicos questionaram o envolvimento do circuito motor dos núcleos da base na iniciação do movimento. Isso porque a ativação dos neurônios dos núcleos da base ocorre apenas após o início do movimento. Acredita-se atualmente que o circuito motor participe da execução automáti­ca de seqüências motoras, além de facilitar movimentos desejados ou inibir movimentos indesejados conforme a ativação das vias direta e indireta, respectivamente.

A atividade inibitória preponderante dos núcleos da base sobre o tálamo resultaria na inibição de movimentos indesejados, enquanto a atividade facilitadora focalizada possibilitaria a exe­cução do movimento pretendido. Assim, os núcleos da base não seriam responsáveis pela geração ou iniciação dos movimentos, que seriam funções do córtex cerebral e do cerebelo, mas pela facilitação dos mesmos por supressão de movimentos conflitan­tes. Esse modelo é respaldado pela fisiopatologia de transtornos do movimento, tanto hipercinéticos como hipocinéticos.

Nos quadros de hemibalismo vascular, síndrome hiperci­nética caracterizada por movimentos involuntários coréicos ou balísticos no hemicorpo, há usualmente lesão isquêmica do núcleo subtalâmico, o que determina hipoatividade na GPi/SNr e, portanto, menor inibição talâmica e maior ati­vação ou liberação do córtex motor. Por sua vez, na doença de Parkinson, protótipo clínico da síndrome hipocinética, existiria uma hiperatividade na GPi/SNr, resultando em maior inibição talâmica e cortical. Nessa doença, a hiperatividade na GPi/SNr seria determinada pela degeneração das fibras dopaminérgicas originadas na SNc e que convergem para o estriado, correlacionando-se com hiperatividade na via indireta e hipoatividade na via direta.

Contudo existem alguns problemas com o atual modelo de funcionamento dos núcleos da base. Por exemplo, ele não é capaz de explicar as significativas diferenças entre os distintos movimentos involuntários hipercinéticos, como coréia, distonia e tiques. Não confere ainda justificativa para a eficácia da palidotomia, que determina hipoatividade do segmento interno do globo pálido (GPi), no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa na doença de Parkinson.

Circuitos Frontoestriatais Não-Motores E Transtornos Neuropsicopatológicos

O raciocínio proveniente dos circuitos motores pode ser extrapolado para os circuitos não-motores frontoestriatais. Uma série de transtornos neuropsicopatológicos caracterizados pela incapacidade de suprimir ou inibir pensamentos ou comportamentos, como o transtorno de hiperatividade com déficit de atenção (THDA), a síndrome de Tourette e o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), estaria associada à disfunção dos circuitos frontoestriatais. Isso porque esses circuitos seriam responsáveis pelo controle cognitivo, ou seja, pela supressão de respostas cognitivas ou comportamentais conflitantes.

No caso de disfunção da via direta (ou facilitadora), poderia ocorrer interrupção recorrente de comportamentos em curso ou da atenção, determinando o THDA. O comprometimento da via indireta (ou inibitória) poderia acarretar pensamentos intrusivos e/ou comportamentos repetitivos e irrefreáveis, que caracterizam o TOC e a síndrome de Tourette. Alter­nativamente, considerando-se a hipótese de hiperfunção das vias, o aumento da atividade na via direta estaria associado a pensamentos e comportamentos repetitivos, enquanto, na via indireta, à interrupção recorrente de comportamentos.

Entretanto a teoria de que os núcleos da base atuam frean­do ou liberando a atividade talamocortical não é suficiente para explicar quais pensamentos ou comportamentos seriam facilitados ou suprimidos. Seria necessário a ocorrência de mecanismos horizontais de integração da atividade neuronal, ou seja, a conversa cruzada entre os circuitos para explicar a seleção de determinado comportamento conforme o contexto. Estudos recentes sugerem que estímulos dopaminérgicos de origem mesencefálica sobre os neurônios estriatais poderiam ser responsáveis por essa integração horizontal.

Seguindo a organização básica dos circuitos frontoestriatais, a via direta do circuito dorsolateral origina-se no córtex pré-­frontal dorsolateral (áreas 9 e 10 de Brodmann), projeta-se para a cabeça do núcleo caudado, em seguida para as porções dorsomedial do GPi e rostrolateral da SNr, e, finalmente, para os núcleos dorsomedial e ântero-ventral do tálamo. Esse cir­cuito está envolvido primariamente com as funções executivas, que incluem habilidades de planejamento, estabelecimento de estratégias, seqüenciamento temporal, flexibilidade mental e evocação de memórias.

Pacientes com lesões do circuito dorsolateral poderiam, então, mostrar­-se perseverantes, concretos, distraídos, com comportamento desorganizado e com alterações na memória de evocação, mas com a capacidade de reconhecimento preservada. Algumas dessas características cognitivas, como pensamento concreto e perse­verante e desorganização do comportamento, podem mesmo ser observadas em pacientes com esquizofrenia.

De fato, uma série de estudos neuropsicológicos, de neuroimagem funcional e estrutural demonstrou disfunção do circuito dorsolateral na esquizofrenia. Consi­derando-se a complexidade fenomenológica da esquizofrenia, não é surpresa a disfunção de outros circuitos frontoestriatais nesta condição, como o circuito límbico que envolve o núcleo accumbens.

As demências subcorticais são quadros de declínio cogni­tivo que acompanham doenças neurodegenerativas marcadas por distúrbio dos movimentos, como a doença de Parkinson, a paralisia supranuclear progressiva e a doença de Huntington. Disfunção executiva, caracterizada por lentificação psíquica, com comprometimento da abstração, da flexibilidade mental e da memória de evocação, com reconhecimento preservado, é característica das demências subcorticais. Assim, nestas, além de comprometimento do circuito dorsolateral, há também comprometimento dos circuitos frontoestriatais motores.

O circuito orbitofrontal origina-se no córtex pré-frontal orbitofrontal lateral (áreas 10 e 11 de Brodmann), projeta-se para a porção ventromedial do caudado, em seguida para as porções dorsomedial do GPi e rostromedial da SNr e, finalmen­te, para os núcleos dorsomedial e ântero-ventral do tálamo. O circuito orbitofrontal apresenta um trajeto bastante similar ao do circuito dorsolateral, constituindo com este os circuitos de­nominados pré-frontais. O circuito orbitofrontal é responsável pelo controle do comportamento conforme o contexto, ou seja, pela supressão de comportamentos inadequados.

Portanto, a disfunção deste circuito pode determinar desinibição, descon­trole de impulsos e labilidade emocional. Na antiga literatura neuropsicológica, a síndrome orbitofrontal era conhecida como síndrome pseudopsicopática, sendo observada no caso clássico do paciente Phineas Gage (este caso é citado, por exemplo, no livro "Erro de Descartes" de Antonio Damásio).

O circuito do cíngulo anterior origina-se na porção anterior do giro do cíngulo (área 24 de Brodmann, face medial do cérebro), projeta-se para o estriado ventral, que inclui o núcleo accumbens, e, em seguida, para o pálido ventral, terminando no núcleo ântero-ventral do tálamo. Esse circuito está intimamente relacionado a outro circuito que se inicia na porção medial do córtex orbitofrontal, compondo o circuito límbico ou medial. O primeiro está associado ao comportamento motivacional. Uma lesão deste circuito pode acarretar graus variáveis de redução da motivação, desde apatia, abulia até mutismo acinético.

Apatia é uma condição freqüentemente observada em quadros demenciais subcorticais e na demência de Alzhei­mer. Autores correlacionaram apatia na doença de Alzheimer com redução de fluxo cerebral no cíngulo anterior. Redução da atividade no córtex orbitofrontal medial foi também relacionada a quadros depressivos que acompa­nham doenças neurológicas, como a epilepsia e a doença de Parkinson.

Por outro lado, o aumento da atividade no córtex orbitofrontal, no cíngulo e no caudado é demonstrado consistentemente em indivíduos com TOC. Interessantemente, tanto a farma­coterapia quanto a terapia comportamental foram capazes de normalizar a atividade nos circuitos frontoestriatais no TOC. No caso de dependência de drogas, em que há um comportamento compulsivo de busca e consumo destas, postula-se a desregulação do mecanismo fisiológico de recompensa. Esse mecanismo envolve o circuito límbi­co, principalmente a via dopaminérgica que se origina na área tegmentar ventral situada no mesencéfalo, e projeta-se para o núcleo accumbens e à amígdala.

Coréia de Sydenham: Um Modelo Auto-Imune de Disfunção de diferentes Circuitos Frontoestriatals

A coréia de Sydenham (CS) é uma das maiores manifes­tações de febre reumática, afetando crianças na faixa etária escolar e predominando no sexo feminino. Caracteriza-se pela ocorrência de sinais neurológicos, como movimentos invo­luntários coréicos, tiques e alteração do tônus muscular, e de sintomas psicopatológicos, como labilidade afetiva, hiperatividade e sintomas obsessivo-compulsivos.

Postula-se que a CS seja determinada por processos auto-­imunes mediados principalmente por auto-anticorpos que interfeririam na atividade dos núcleos da base. De fato, estudos de neuroimagem estrutural e funcional na CS demons­traram comprometimento dos núcleos da base. A análise dos sintomas neurológicos e comportamentais da CS também reforça a concepção de comprometimento dos núcleos da base e, portanto de diferentes circuitos frontoesrriatais.

A presença de movimentos involuntários na CS, como coréia e, ocasionalmente, tiques, indica o comprometimento do circuito frontoestriatal motor. Recentemente demonstrou-se maior suscetibilidade desses pacientes para desenvolverem parkinsonismo induzido por neurolépticos, o que aponta disfunção da via nigroestriatal que integra o circuito motor. A ocorrência de sacadas hipomé­tricas nos pacientes com CS sugere interferência no circuito oculomotor.

Como os sintomas obsessivo-compulsivos e de hiperati­vidade são comuns na CS, é provável o comprometimento de circuitos frontoestriatais não-motores. Surgiram evidências nesse sentido que demonstram menor performance de pacientes com CS em tarefa cognitiva que exija a inibição de uma resposta conflitante (ou mudança de set comportamental). Esse resultado significaria deficiência de controle cognitivo em pacientes com CS e, conseqüentemente, disfunção dos circuitos pré-frontais, principalmente orbitofrontolateral. Aplicando-se tarefa de fluência verbal em pacientes com CS, foi observado comprometimento da fluência fonética, sugerindo também disfunção do circuito dorso lateral.

Recentemente, autores norte-americanos passaram a bus­car evidências do papel da infecção estreptocócica no desenvol­vimento do TOC e da síndrome de Tourette na infância, fato que já assinalamos em outro artigo. Esses autores identificaram um subgrupo de pacientes com TOC e/ou transtorno de tiques, sem critérios para febre reumática, que apresentavam o curso dos sintomas variável conforme a ocorrência de infecções estreptocócicas. Cunharam o termo Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcai infections (PANDAS) para designar este subgrupo de pacientes, que incluiria também indivíduos com THDA. A despeito das inúmeras críticas e controvérsias associadas ao conceito de PANDAS, existe um substrato neurobiológico plausível para o mesmo. Como as teorias correntes sobre a fisiopatologia de CS, TOC, síndro­me de Tourette e THDA sugerem disfunção dos circuitos frontoestriatais, o fenótipo clínico do transtorno neuropsi­copatológico pós-estreptocócico seria resultado do comprome­timento diferencial dos circuitos pelo processo auto-imune.

Conclusão

Os circuitos frontoestriatais constituem as bases neuroa­natômicas para os processos de controle dos comportamentos motor, cognitivo e emocional. Transtornos neuropsicopatológicos marcados pela incapacidade de suprimir ou inibir comporta­mentos conflitantes ou indesejados, como TOC, síndrome de Tourette, THDA e coréia de Sydenham, estariam associados primariamente à disfunção dos circuitos frontoestriatais. Algumas características clínicas de outros transtornos neu­ropsicopatológicos podem também ser relacionadas à disfunção de determinados circuitos frontoestriatais. Nas demências subcorticais, o comprometimento de funções executivas, sob responsabilidade do circuito dorso lateral, é uma importante característica. Alterações da personalidade e desinibição são evidentes na disfunção do circuito orbitofrontal. Síndromes não-motivacionais foram correlacionadas com disfunção do circuito medial ou límbico.

Nota: A bibliografia está à disposição com o Autor.