Psicofarmacologia III – Ansiolíticos

Vou destacar apenas um esboço dos aspectos clínicos e da base biológica da ansiedade, e no artigo seguinte, da insônia, de modo a fornecer a base para a compreensão das ações das drogas ansiolíticas e hipno-indutoras. O leitor psi deve buscar livros-texto de referência para maiores detalhes acerca dos critérios diagnósticos existentes para os vários transtornos específicos de ansiedade e do sono, porque neste, e no próximo, artigos enfatizo apenas os princípios e conceitos gerais acerca da emoção ansiedade e do fenômeno sono.

Minha dscussão sobre a ansiedade e os tratamentos hipnóticos tentará desenvolver os conceitos psicofarmacológicos que formam a base para a compreen­são de como funcionam tais tratamentos. Assim, descrevo a farmacologia do neurônio que tem como neurotransmissor o GABA (ácido gama-aminobutírico) e os receptores de GABA ligados aos receptores de benzodiazepínicos. Também vou uti­lizar como base os princípios farmacológicos sobre os neurônios e receptores de serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). No entanto, não fornecerei critérios pragmáticos acerca do uso de ansiolíti­cos e hipnóticos na prática clínica. Portanto, posso omitir importantes detalhes, fatos ou exceções, de modo a enfatizar os princípios farmacológicos gerais dos tratamentos da ansiedade e da insônia.

Descrição Clínica da Ansiedade Generalizada

A ansiedade é uma emoção normal em circunstâncias de ameaça e é considerada   parte da reação evolutiva de sobrevivência denominada reação de "fuga ou luta". Embora possa ser normal (ou até uma adaptação) ficar ansioso quando um tigre-de­dentes-de-sabre (ou seu equivalente nos dias atuais) está atacando, existem muitas cir­cunstâncias nas quais a presença de ansiedade é uma má adaptação e constitui um transtorno psiquiátrico. A idéia de ansiedade como transtorno psiquiátrico, no entan­to, tem sofrido consideráveis mudanças nos últimos anos.

O conceito original na década de 1960 separava, de modo geral, ansiedade e seus tratamentos medicamentosos da depressão e seus tratamentos farmacológicos. Este conceito teve o efeito de colocar juntas todas as formas de ansiedade, sendo útil do ponto de vista clínico, pois tinha-se demonstrado que os recém-descobertos benzodiazepínicos reduziam a ansiedade de maneira geral e global.

Os diagnósticos de neurose de ansiedade e transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foram provavelmente aplicados de maneira excessivamente ampla, tendo existido prescrição exagerada de benzodiazepínicos naquela época. Estes fatos origi­naram críticas acerca de uma "sociedade supermedicada", pois o diazepam (Valium) e o alprazolam (Frontal, Xanax) tornaram-se algumas das drogas mais prescritas no mundo. Em parte devido a isso e em parte porque diferentes tipos de estados de ansiedade come­çaram a ser reconhecidos como diferencialmente responsivos a vários medicamentos ansiolíticos, o conceito de TAG começou a ser fragmentado.

Como discutiremos com maiores detalhes, o transtorno do pânico diferenciou-se do TAG e, em seguida, a fobia social foi diferenciada do transtorno do pânico. Além disso, o transtorno obsessivo-compulsivo e o transtorno de estresse pós­-traumático foram bem diferenciados do transtorno de ansiedade generalizada. Outrossim, a ansiedade de curta duração devida a fatores estressantes reconhecíveis, que desaparece em poucos meses, é reconhecida atualmente como transtorno de ajustamento que, por sua vez, é auto-limitado e, portanto, também destacado do TAG; este último é concebido como condição crônica. Todos estes desenvolvimentos con­tribuíram, em última análise, para a fragmentação do TAG em um diagnóstico residual (isto é, a ansiedade incapacitante que não é causada por nenhuma das outras síndro­mes de transtornos de ansiedade conhecidos).

A utilidade desta categoria residual de TAG permanece em intenso debate na comu­nidade psiquiátrica internacional, havendo diferentes visões em diferentes partes do mundo. Alguns trabalhos estão atualmente esclarecendo que indivíduos portadores de TAG com freqüência apresentam, simultaneamente, um segundo transtorno psiquiátri­co (co-morbidade), particularmente depressão ou outro transtorno de ansiedade.

Outros trabalhos estão tentando esclarecer os limites entre ansiedade e depressão, com os "divisores" defendendo distinções mais nítidas e os "agrupadores" defendendo a existência de categoria intermediária entre ansiedade e depressão, denominada depressão-ansiosa mista (DAM). Outro conceito é o de que a DAM deve ser definida como subsindrômica (ou seja, com a presença de sintomas de ansiedade e depressão, porém sem a intensidade suficiente para se enquadrá-Ia nos critérios diag­nósticos formais de transtorno depressivo maior ou TAG totalmente desenvolvidos).

A maioria dos conceitos de ansiedade a define em um único ponto no tempo, como entidade única ou como entidade combinada com depressão. Cada vez mais os transtornos de ansiedade estão sendo definidos de acordo com sua evolução no tempo, havendo grande variedade de desfechos a longo prazo. Deste modo, uma idéia é a de que alguns pacientes com ansiedade subsindrômica apresentam condição crônica que nunca atinge o limiar das atuais definições de transtorno mental. O mais provável, entretanto, é que a ansiedade crônica não seja condição estável. Assim, a ansiedade subsindrômica pode alternar-se com estados de relativa normalida­de ou com episódios de TAG totalmente desenvolvidos. Os últimos pacientes seguem curso semelhante àquele sobre os transtornos depressivos, lembrando a síndrome de "depressão dupla". Portanto, a ansiedade subsindrômica que se alterna com episódios de TAG pode ser considerada uma síndrome de "ansiedade dupla".

A ansiedade subsindrômica não só pode descompensar em TAG, mas também o TAG pode descompensar em transtorno do pânico. A DAM subsindrômica também pode ser preditora de descompensação em síndrome totalmente desenvolvi­da de ansiedade ou depressão, quando o paciente sofre a ação de fatores estressantes.

Base Biológica da Ansiedade

Três sistemas de neurotransmissores estão implicados na base biológica da ansiedade: o complexo receptor benzodiazepínico-GABA, o sistema locus ceruleus-noradre­nalina e a serotonina. Estes sistemas de neurotransmissores podem ser os mediadores da ansiedade "normal" e também da ansiedade patológica. A base biológica da ansie­dade será discutida aqui de maneira geral. Em seguida discuto as bases bioló­gicas da ansiedade com referências aos transtornos específicos como o transtorno do pânico, o transtorno obsessivo-compulsivo e as fobias.

Neurônios GABAérgicos

A compreensão das ações das drogas ansiolíticas demanda conhecimento farma­cológico prévio da neurotransmissão GABAérgica. Os neurônios GABAérgicos usam GABA como neurotransmissor. O GABA é sintetizado a partir do aminoácido precur­sor glutamato através da enzima descarboxilase do ácido glutâmico (Glu-AD). O glutamato é derivado dos suprimentos intraneuronais de aminoácidos. Trata­-se de aminoácido não-essencial, sendo o aminoácido livre mais abundante no sistema nervoso central (SNC). O glutamato também participa de múltiplas funções metabóli­cas e pode ser sintetizado a partir de numerosos precursores.

O neurônio GABAérgico possui transportador pré-sináptico (bomba de recaptura) semelhante àqueles já descritos para NA, dopamina (DA) e 5-HT (serotoni­na) no. Este transportador interrompe a ação do GABA presente na fenda sináptica, removendo-o dali para ser rearmazenado ou destruído pela enzima GABA T (GABA transaminase).

Os receptores de GABA também regulam a neurotransmissão GABAérgica. Existem dois subtipos conhecidos de receptores de GABA: receptores de GABA A e receptores de GABA B. Os receptores de GABA A são os porteiros do canal de cloro. Os receptores de GABA A são alostericamente modula­dos por vasta gama de receptores vizinhos. Dentre estes inclui-se o bem conhecido receptor de benzodiazepínico. A importância neurobiológica fundamental do receptor de GABA A é ressaltada por observações de que existem ainda mais sítios receptores no mesmo local ou pró­ximos a este complexo. Aí incluem-se os sítios receptores para a droga convulsivante picrotoxina, para os anticonvulsivantes barbitúricos e talvez até para o álcool. Poderia este complexo de receptores ser responsável pela mediação de tão vasta gama de atividades do SNC como convulsões, efeitos anticonvulsivantes de medicamentos e as ações comportamentais do álcool, assim como os conhecidos efei­tos ansiolíticos, hipnóticos e relaxantes musculares dos benzodiazepínicos?

Deste modo, parece haver muitas localizações, receptores e pontos de modulação neste importante complexo receptor de GABA A: o próprio GABA (como porteiro do canal de cloro) e os benzodiazepínicos, os convulsivantes, os anticonvulsivantes e o álcool (como moduladores alostéricos); todas estas substâncias são capazes de manifes­tar suas ações neurológicas e comportamentais específicas, presumivelmente por meio de diferentes ações em vasta gama de receptores diferentes e específicos dispostos neste complexo. Muitas oportunidades terapêuticas excitantes estão surgindo à medida que a farmacologia do complexo receptor de GABA A está se tomando mais conhecida. Cada receptor de GABA A parece ser composto de várias subunidades molecula­res que funcionam juntas. Existem muitas formas diferentes de cada subu­nidade (isoformas moleculares), de modo que uma multiplicidade de combinações de várias versões de cada uma dessas subunidades pode ser montada em diferentes neu­rônios em diferentes partes do cérebro. Ainda não sabemos com clareza como esta heterogeneidade afeta a função, mas é provável que existam diferenças funcionais em algumas das isoformas moleculares.

A combinação de uma subunidade alfa e uma beta do receptor de GABA A pare­ce ser adequada para criar o sítio de ligação do próprio GABA. No entanto, uma ter­ceira subunidade gama parece ser necessária para juntar as partes alfa e beta do sítio GABA, de modo a criar o sítio de ligação dos benzodiazepínicos. Várias des­tas subunidades combinadas estão arranjadas concentricamente e, portanto, criam um canal no meio: o canal de cloro. As ligações de GABA e benzodiazepínicos ao canal de cloro são capazes de modulá-Io. Esta discussão da configuração molecular do complexo receptor de GABA A está muito simplificada. Os avanços na neurociência molecular estão constan­temente reconfigurando e rearranjando as peças do quebra-cabeças, à medida que são feitas novas descobertas. O conceito a se apreender aqui é o de que moléculas e par­tes de moléculas cooperam para controlar a neurotransmissão ao nível deste canal iônico controlado por ligante.

O segundo subtipo de receptor de GABA é denominado receptor de GABA B. Este receptor não é modulado alostericamente pelos benzodiazepínicos, mas se liga seletivamente ao relaxante muscular baclofen. Seu papel fisiológico ainda não é bem conhecido, mas parece não estar intimamente ligado aos transtornos de ansieda­de nem aos ansiolíticos.

Receptores de benzodiazepínicos

A descoberta de receptores para as poderosas drogas ansiolíticas e hipnóticas da classe dos benzodiazepínicos trouxe expli­cação para a maneira através da qual estes agentes funcionam. Está claro que os benzodiazepínicos se ligam aos seus receptores, e a conseqüência disso é a amplificação das ações do rápido neurotransmissor inibitório GABA agindo sobre os receptores de GABA A.

Existem múltiplas formas moleculares de receptores de benzodiazepínicos, ha­vendo constante debate acerca de como as diferenças na composição (em aminoáci­dos) destes receptores podem acarretar diferenças farmacológicas na sua capacidade de ligação e atividade funcional. Podem existir pelo menos cinco subtipos do recep­tor de benzodiazepínico, incluindo três com perfis farmacológicos distintos. Por exemplo, os receptores de benzodiazepínicos-1 (às vezes denominados ômega-1) são preferencialmente abundantes no cerebelo e contêm sítios de reconhecimento com alta afinidade pelos benzodiazepínicos e também por agentes com diferentes estrutu­ras químicas. As ações hipnóticas e ansiolíticas parecem ser mediadas princi­palmente pelo receptor de benzodiazepínico do subtipo 1. Os receptores de benzo­diazepínicos-2 (ômega-2), por outro lado, estão localizados predominantemente na medula espinhal e no estriado. Estes receptores podem estar envolvidos na mediação das ações relaxantes musculares dos benzodiazepínicos. Finalmente, o receptor de benzodiazepínico-3, também conhecido como receptor periférico (localizado fora do SNC), é abundante no rim. Seu papel nas ações ansiolíticas permanece incerto.

Assim, considera-se que as ações dos receptores de benzodiazepínicos são a base para virtualmente todos os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos, tanto os de­sejáveis quanto os indesejáveis. Isto inclui as ações terapêuticas desejáveis dos benzo­diazepínicos como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Inclui igualmente seus efeitos colaterais indesejáveis como agentes amné­sicos e como agentes que causam adaptações no receptor benzodiazepínico quando administrados cronicamente; tais adaptações seriam o fator desencadeante da depen­dência e da síndrome de abstinência produzidas por estes agentes.

Alguns dos principais benzodiazepínicos ansiolíticos

Alprazolam (Frontal, Xanax); Clonazepam (Rivotril); Diazepam (Valium); Clordiazepóxido (Librium, Psicosedin); Lorazepam (Lorax); Oxazepam (Notaral, Serax); Prazepam (Centrex); Clorazepato (Tranxilene); Temazepam (Levanxol, Restoril); Cloxazolam (Olcadil); Quazepam (Doral); Flumazenil (Lanexat); Mitrazepam; Lormetazolam; Loprazolam; Clobazam (Frisium, Urbanil); Brotizolam.

Como eles agem em recep­tores que existem naturalmente no cérebro, surgiram especulações de que o cérebro poderia fabricar seus próprios benzodiazepínicos, ou "Valium endógeno". No entan­to, a identificação do ligante de ocorrência natural para o receptor de benzodiazepí­nico ainda está incompleta. Portanto, acredita-se que a modulação do complexo GABA-receptor de benzodiazepínico forme a base para a explicação das ações farma­cológicas das drogas ansiolíticas e também para a explicação da mediação da própria emoção ansiedade. Tem-se especulado, por exemplo, que ações reduzidas do GABA e dos supostos benzodiazepínicos endógenos neste complexo receptor podem estar associadas à ansiedade, independentemente do fato de esta emoção ser normal ou patológica.

Interações alostéricas positivas entre receptores de GABA A e receptores de ben­zodiazepínicos. Tecnicamente falando, os benzodiazepínicos são moduladores alosté­ricos positivos da neurotransmissão inibitória rápida pelo GABA nos receptores de GABA A. O neurotransmissor inibitório GABA é o porteiro que interage seletivamente com seu receptor de GABA A, o sítio receptor primário deste complexo receptor de GABA – receptor de benzodiazepínico – canal de cloro. Assim, este complexo é exemplo da superfamília de receptores conhecida como complexos receptores controlados por ligantes. No caso do complexo receptor de GABA – receptor de benzodiazepínico, esta super­família em particular age controlando o canal de cloro, mediando assim a neurotrans­missão rápida.

Os receptores de GABA A estão dispostos em colunas helicoidais em torno do canal de cloro, ele próprio uma coluna de colunas. Após a ocupação do sítio receptor de GABA A pelas moléculas de GABA, as colunas do recep­tor de GABA A interagem com o canal de cloro, abrindo-o um pouco. Isso resulta rapidamente em maior condutância de cloro para o interior do neurônio (ou seja, neurotransmissão rápida), que inibe os disparos deste neu­rônio.

Nas proximidades do sítio receptor de GABA está não somente o canal de cloro, mas também o sítio de ligação do receptor de benzodiazepínico. Originariamente, pensava-se que o sítio de ligação do receptor de benzodiazepínico estivesse localizado em molécula de proteína receptora inteiramen­te diferente daquela que representa o receptor de GABA A. Entretanto, aceita-se hoje que o sítio de ligação do receptor de benzodiazepínico esteja na mesma molécula protéica, apenas em localização diferente.

Os sítios de ligação do receptor de benzodiazepínico também afetam a condutân­cia do cloro através do canal de cloro. No entanto, o sítio de ligação do receptor de benzodiazepínico não executa esta tarefa através de modulação direta do canal de clo­ro, mas por modulação alostérica do sítio de ligação do receptor de GABA A, o qual, por sua vez, modula o canal de cloro.

Assim, quando o benzodiazepínico se liga a seu sítio receptor, vizinho ao sítio de ligação do receptor de GABA A, nada acontece se o GABA não se liga também ao seu sítio receptor. Por outro lado, quando o GABA está ligado ao seu sítio receptor de GABA A, e existe ligação simultânea do benzodiazepínico ao seu sítio de ligação (outro sítio "alostérico"), isto produz grande amplificação na capacidade do GABA de aumentar a condutância do cloro através do canal.

Por que isto é necessário? É que o GABA trabalhando por si próprio é capaz de aumentar a condutância do cloro através do canal apenas até certo ponto. Os benzodiazepínicos não são capazes de aumentar de forma alguma a condutância quando estão trabalhando sozinhos. Entretanto, a modulação alostérica é o mecanismo de maximização da condutância do cloro além daquela conseguida com o GABA isolado. Assim, o GABA pode aumentar a condutância do cloro através do canal muito mais intensamente quando o sítio de ligação do receptor de benzodiazepínico o está auxiliando alostericamente do que quando ele (GABA) está modulando sozinho o canal de cloro.

Em outras palavras, os benzodiazepínicos modulam alostericamente a neurotransmissão GABAérgica, por potencializar a capacidade do GABA de aumentar a condutância do cloro através de seu canal. Ou seja, GABA mais benzodiazepínicos, ou 1 + 0 = 2, não 2. Este mecanismo expande enormemente a capacidade do neurônio de regular sua neurotransmissão inibitória com ligantes químicos.

Agonistas inversos, agonistas parciais e antagonistas nos receptores de benzo­diazepínicos

Para um grau ainda maior de controle regulatório da neurotransmissão GABAérgica, o conceito de modulação alostérica pode ser combinado com o conceito de agonistas inversos. Já abordamos os agonistas inversos anteriormente. Assim, ocorre modulação alostérica positiva dos benzodia­zepínicos sobre os receptores de GABA A porque os benzodiazepínicos são agonistas totais no sítio do benzodiazepínico. Entretanto, pode ocorrer modulação alostérica negativa quando o agonista inverso se liga ao sítio do benzodiazepínico. Ao invés de aumentar a condutância do cloro provocada pelo GABA, o agonista inverso diminui esta condutância.

Isto pode traduzir-se em oposição entre as ações comportamentais desencadeadas pelos agonistas e pelos agonistas inversos. Por exemplo, agonistas benzodiazepínicos totais reduzem a ansiedade, por aumentarem a condutância do cloro. No entanto, o agonista benzodiazepínico inverso causa ansiedade, e o faz por diminuir a condutância do cloro. Os agonis­tas benzodiazepínicos inversos não apenas seriam ansiogênicos (capazes de produzir ansiedade) como também seriam pró-convulsivantes (capazes de aumentar a probabili­dade de ocorrência de convulsões), estimulantes (ação oposta à de sedação) e pró-m­nésicos (promoção da memória, o oposto da amnésia. Estas ações promnésicas têm sido consideradas como possível estratégia terapêutica para transtornos da memória como a doença de Alzheimer. Entretanto, estes agentes são potencialmente perigosos, pois promoveriam simultaneamente ansiedade e convulsões. Na verdade, testes clínicos iniciais em humanos com agonistas benzo­diazepínicos inversos produziram algumas reações de ansiedade intensa.

Conseqüentemente, as propriedades farmacológicas dos agonistas e agonistas inversos revelam que podem existir óbvias e dramáticas distinções clínicas e compor­tamentais ao longo do espectro de agonistas – antagonistas – agonistas inversos que podem ser explicadas pelos princípios da modulação alostérica de receptores.

Um intermediário no espectro dos agonistas é o agonista parcial. Os agonistas parciais apresentam a possibilidade teórica de separar os efeitos desejáveis (isto é, ansiolíticos) dos efeitos indesejáveis (ou seja, sedação diurna, ataxia, distúrbios de memória, dependência e síndrome de abstinência). Ou seja, os agonistas totais teoricamente exercem todo o conjunto de ações dos benzo­diazepínicos, enquanto o agonista parcial separaria aquelas ações para as quais consi­deramos ser necessária apenas a ação agonista parcial (p. ex.: efeitos ansiolíticos) daquelas que acreditamos necessitar da ação agonista total (p. ex.: sedação e depen­dência). Vários agonistas parciais do receptor de benzodiazepínico têm sido sintetizados e testados. Os resultados até hoje têm sido desanimadores, pois o agonismo parcial muito forte impede a distinção de tais agentes dos agonistas totais já no mercado, e o agonismo parcial muito fraco está associado a eficácia clínica muito pequena sobre a ansiedade. No entanto, esta idéia de agonista parcial é conceitual­mente atraente, com base na promessa de tais agentes a partir de testes pré-clínicos e considerações teóricas.

As manipulações farmacológicas de benzodiazepínicos avançaram até o desenvol­vimento do antagonista, flumazenil (Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon), capaz de bloquear as ações dos benzodiazepíni­cos, revertendo seus efeitos (p.ex., após anestesia ou após overdose).

Curiosamente, conforme seria previsível a partir da farmacologia do espectro dos agonistas, o antagonista benzodiazepínico flumazenil também é capaz de reverter as ações dos agonistas inversos. Isto reforça os princípios farma­cológicos que mostra como as drogas podem influen­ciar o sistema neurotransmissor de maneira muito ampla. O espectro de agentes (dro­gas) é capaz de atuar desde o agonista total até o antagonista neutro, passando pelo agonista parcial. Por outro lado, este mesmo espectro de agentes ainda pode atuar desde o antagonista neutro até o agonista inverso total, passando pelo agonista inver­so parcial.

Locus ceruleus e noradrenalina

Um segundo substrato biológico para a ansieda­de é o neurônio noradrenérgico, que apresenta seu corpo celu­lar na área do tronco cerebral conhecida como locus ceruleus. Em animais experimentais, a estimulação elétrica do locus ceruleus, tornando-o hiperativo, cria estado análogo à ansiedade. Deste modo, acredita-se que os estados de ansiedade sejam decorrentes da hiperatividade dos neurônios noradrenérgicos. De fato, exem­plos de sintomas de ansiedade consistentes com hiperatividade adrenérgica incluem taquicardia, tremores e sudorese.

Os corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus e também seus terminais nervosos pré-sinápticos por todo o cérebro são povoados por recepto­res alfa 2 adrenérgicos. Quando localizados no corpo celular do neurônio noradrenérgico, funcionam como auto-receptores somatodendríticos. Esta situação é análoga àquela da serotonina.

Quando os receptores alfa 2 adrenérgicos estão localizados no terminal nervoso pré-sináptico, agem como auto-receptores terminais.

Como os receptores alfa 2 terminais e somatodendríticos são receptores de feed­back negativo, eles atuam como freios para o fluxo de noradrenalina que sai destes neurônios. Quando ocupados pela noradrenalina, interrompem a liberação deste neu­rotransmissor. Por outro lado, o bloqueio dos auto-receptores alfa 2 somatodendríticos ou dos auto-receptores alfa 2 terminais tem efeito semelhante ao de corte do cabo do freio, promovendo assim a liberação de noradrenalina.

A hiperatividade dos neurônios noradrenér­gicos do locus ceruleus está associada à ansiedade. Portanto, quando os bloqueadores alfa 2 são administrados, cria-se em humanos e em animais experimen­tais o estado de ansiedade e medo, pois surge um estado fisiológico análogo à estimu­lação do locus ceruleus.

Não é de se surpreender que a administração do agonista alfa 2 leve à ocupação dos receptores alfa 2, exatamente como se a própria noradrenalina estivesse atuando ali, sendo capaz de reduzir a ansiedade. De fato, o agonista alfa 2 clonidina apresenta algumas ações ansiolíticas conhecidas em pacientes com ansiedade. A cloni­dina é especialmente útil no bloqueio dos aspectos noradrenérgicos da ansiedade (p. ex.: taquicardia, pupilas dilatadas, sudorese e tremores). No entanto, ela é menos poderosa no bloqueio dos aspectos subjetivos e emocionais da ansiedade. Estas mesmas proprie­dades de bloqueio adrenérgico da clonidina têm sido aplicadas com sucesso na redu­ção dos sintomas adrenérgicos provocados pela desintoxicação de pacientes intoxica­dos com álcool, barbitúricos, heroina ou benzodiazepínicos.

A hiperatividade dos neurônios noradrenérgicos cria o excesso de noradrenalina pós-sináptica nos receptores noradrenérgicos, particularmente nos receptores beta. De modo consistente com a hipótese de excesso de noradrenalina na ansiedade, é possível reduzir os sintomas de ansiedade, em alguns casos, por meio do bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos com drogas betabloqueadoras. Isto pode ser especialmente útil em alguns casos de fobia social.

Tratamentos Farmacológicos da Ansiedade

Tratamentos Farmacológicos Iniciais

Barbitúricos. Os primeiros tratamentos da ansiedade generalizada foram os sedativos barbitúricos. Estes agentes tinham pouca ação ansiolítica específica: meramente redu­ziam a ansiedade em proporção direta à sua capacidade de sedar. Devido aos sérios problemas de dependência e síndrome de abstinência e à falta de perfil de segurança favorável, especialmente quando associados a outras drogas ou em over­dose, os barbitúricos perderam sua indicação na ansiedade logo após a descoberta dos benzodiazepínicos, agentes ansiolíticos muito mais seletivos e menos perigosos.

Meprobamato. Meprobamato (Equanil, Lepenil, Miltown nos USA) e tibama­to (não mais disponível nos USA) são membros da classe química deno­minada propanedióis e são farmacologicamente muito semelhantes aos barbitúri­cos. Não foi demonstrada nenhuma vantagem do meprobamato sobre os barbitúri­cos, e, embora popular durante a década de 1950 como agente ansiolítico nos USA e no Brasil, caiu em desuso, sendo raramente prescrito devido à sua probabili­dade de causar sintomas de dependência e abstinência, semelhantes aos que ocorrem com os barbitúricos e muito mais graves do que os produzidos pelos ben­zodiazepínicos.

Benzodiazepínicos Primeiros dias. Estes agentes revolucionaram o tratamento da ansiedade quando foram introduzidos, na década de 1960. Os agentes anteriores tratavam a ansiedade essencialmente substituindo-a pela sedação. Assim, as drogas mais antigas agiam usan­do a sedação para mascarar de maneira crua a ansiedade. Quando os benzodiazepíni­cos foram introduzidos, no entanto, ações ansiolíticas verdadeiramente seletivas foram observadas pela primeira vez, pois a redução dos sintomas de ansiedade não estava associada ao simples mascaramento pela sedação. É verdade que alguns benzo­diazepínicos são mais sedativos do que outros. Todavia, os benzodiazepínicos sedati­vos são usados para promover e induzir sono como hipno-indutores, e não para ser empregados como ansiolíticos. Os benzodiazepínicos usados como ansiolíticos são verdadeiramente seletivos para a ansiedade, ou seja, eles produzem efeitos ansiolí­ticos por outros meios, diferentes da sedação.

Os benzodiazepínicos também apresentam outras propriedades, incluindo anticon­vulsivantes e relaxantes musculares; alguns desses agentes são empregados também para esses usos clínicos. Desta forma, os benzodiazepínicos como grupo apresentam quatro ações terapêuticas principais, não apenas ansiolíticas, mas também anticonvulsi­vantes, relaxantes musculares e hipno-indutores. Dos mais de 12 agentes introduzidos na prática clínica ao longo dos anos, alguns são utilizados predo­minantemente em uma dessas quatro ações, em detrimento das outras. Freqüente­mente, isto parece ser mais decisão de marketing do que científica. Contudo, todos os agentes compartilham essas quatro propriedades farmacológicas até certo ponto.

As observações originais dos efeitos ansiolíticos em seres humanos produziram grande excitação, porque estava claro que os benzodiazepínicos eram muito mais efi­cazes e seguros do que os barbitúricos que eles substituíam. Após a introdução na prática clínica, os benzodiazepínicos foram considerados drogas verdadeiramente ino­vadoras, pois aliviavam a ansiedade em grau nunca visto anteriormente, e faziam isso sem os perigos – alguns letais – dos barbitúricos de ação curta que até então eram uti­lizados para o tratamento da ansiedade. Isto levou ao uso disseminado dos benzodia­zepínicos, uma vez que sua utilidade clínica poderosa para uma gama cada vez maior de aplicações estava associada ao perfil de segurança não observado anteriormente com os agentes predecessores aos quais os benzodiazepínicos vieram substituir.

Uso dos benzodiazepínicos no TAG. O uso dos benzodiazepínicos no transtorno da ansiedade generalizada também envolve a necessidade de se conhecer como equili­brar de maneira racional os riscos e benefícios destes agentes, comparando esta fór­mula a outras intervenções terapêuticas disponíveis. Assim, o estilo de uso indiscrimi­nado e de longa duração em voga na década de 1970 não é melhor do que o mito irra­cional de "se evitarem os benzodiazepínicos como uma forma de heroína" em voga na década de 1980. Para condições relacionadas à ansiedade e de curta duração, tais como transtorno de ajustamento com início após evento de vida estressante, os ben­zodiazepínicos podem proporcionar alívio rápido com pouco risco de dependência (ou síndrome de abstinência) se o uso for limitado a algumas semanas ou meses. Para condições com duração provável maior do que seis meses, tais como o transtorno de ansiedade generalizada ou o transtorno do pânico, os riscos de dependência ou sín­drome de abstinência devem ser ponderados com os riscos do transtorno subjacente, levando-se em consideração as outras opções de tratamento.

Para o transtorno de ansiedade generalizada, a doença subjacente é crônica por definição. A observação longitudinal do TAG sugere que realmente esta condição não é trivial. Ou seja, os pacientes com TAG na prática psiquiátrica parecem apresentar quase o mesmo grau de disfunção ocupacional e social que os pacientes com depres­são. A incapacidade provocada pela depressão é comparável à incapacidade física e social associada à doença coronariana avançada. O TAG também está associado a fre­qüentes tentativas de suicídio.

Em termos de efetividade do tratamento, muitos pacientes com TAG "respon­dem" aos tratamentos com ansiolíticos melhorando apenas até pouco abaixo do limiar para os critérios diagnósticos de TAG, recidivando para a síndrome completa em alguns meses (ou seja, a "síndrome da ansiedade dupla"). Deste modo, o sucesso do tratamento do TAG ao longo do tempo pode não restaurar com­pletamente as funções sociais e ocupacionais, especialmente nos pacientes com sín­drome de ansiedade dupla que cresce e decresce, isto é, crescendo de ansiedade sub­sindrômica (distimia ansiosa) para TAG completo e decrescendo de novo apenas até ansiedade subsindrômica, mas sem atingir remissão total.

Quando se define a recuperação do transtorno depressivo maior ou do TAG como sendo a redução para apenas um ou dois sintomas com sensação subjetiva de retorno à vida normal, o transtorno depressivo maior apresenta taxa de 80% de recuperação em dois anos, enquanto que o TAG apresenta chance de apenas 20% de recuperação. Assim, os pacientes com TAG podem apresentar não somente o estado crônico de doença sintomática, mas também a evolução em crescendo-decrescendo pouco acima e pouco abaixo do limiar diagnóstico durante longos períodos, apesar dos atuais regi­mes de tratamento. Outros estudos ainda sugerem que o TAG de longa dura­ção pode ser preditor de transtorno do pânico.

Embora os estudos envolvendo tratamento de curta duração com medicamentos ansiolíticos mostrem que os sintomas podem ser reduzidos a curto prazo, pouco se sabe acerca da possibilidade de o tratamento crônico ser capaz de alterar a história natural do TAG, isto é, não se sabe se o tratamento crônico do TAG seria capaz de mantê-Io no nível dos sintomas subsindrômicos, evitando a progressão para episódios de TAG sindrômico total, depressão maior ou transtorno do pânico. Muito pouco se sabe também acerca do uso de psicoterapias específicas para o TAG em termos de resultados ou comparabilidade aos tratamentos com medicamentos ansiolíticos, especialmente em termos de alteração dos resultados a longo prazo.

Devemos ter sempre em mente estas considerações quando nos deparamos com o tratamento de pacientes com TAG. A estabilização a curto prazo dos sintomas e o emprego dos benzodiazepínicos conforme o necessário para surtos repentinos de sin­tomas geralmente se justificam. Por outro lado, o tratamento a longo prazo deve pri­meiramente levar em consideração outras intervenções, antes de o uso crônico de benzodiazepínicos ser indicado de maneira geral. Assim, alterações no estilo de vida podem ser o ponto fundamental do tratamento crônico desta patologia, incluindo téc­nicas de redução do estresse, exercícios, dieta saudável, situação de trabalho apro­priada e condução adequada das relações interpessoais.

Outros agentes, como os agonistas parciais 5-HT1A, podem apresentar perfil
de uso prolongado mais seguro quando eficazes e bem tolerados. A depressão deve ser reconhecida e tratada apropriadamente quando estiver associada ao TAG. Se todas estas intervenções falharem, poder-se-á então justificar o uso prolongado dos benzo­diazepínicos nesta condição.

Agonistas parciais dos receptores de benzodiazepínicos. Todos os benzodiazepí­nicos disponíveis no mercado são essencialmente agonistas totais no complexo GABA­receptor de benzodiazepínico. Em teoria, é possível melhorar as ações de agonistas totais se o agonista parcial de parcialidade ótima puder ser identificado. Modelos animais predizem que o agonista parcial ainda seria ansiolítico, mas apre­sentaria menos sedação e menos propensão a dependência e síndrome de abstinên­cia. Tentativas de identificar o agonista parcial para uso em humanos ainda estão em andamento, usando-se agentes do tipo benzodiazepínico ou outras estruturas quími­cas diferentes dos benzodiazepínicos. Alguns dos agonistas parciais testados no TAG até hoje têm sido excessivamente parciais e insuficientemente robustos como ansiolíticos para serem eficazes e comercializados como tal.

Agonistas Parciais 5-HT1A

Buspirona (Buspar)

Uma classe de agentes ansiolíticos mais recente do que os benzodiazepínicos é a dos agonistas parciais 5-HT1A. O primeiro agente introduzido na prática clínica foi a buspirona. Esta foi também o pri­meiro membro da classe química azapirona introduzido na prática clínica e em ensaios clínicos. A buspirona encontra-se disponível em muitos países e vários com­postos quimicamente relacionados a ela estão em testes ao redor do mundo (gepiro­na, tandospirona e ipsapirona). Mais recentemente, agentes experimentais que não compartilham a estrutura da azapirona começaram a ser testados, dentre eles: flesino­xan e CP93-393.

A buspirona é o protótipo dos ansiolÍticos da classe 5-HT1A. Atualmente é comer­cializada no mundo todo para o TAG, embora vários estudos sugiram também eficácia no transtorno depressivo maior, ou na DAM (depressão-ansiosa mista). Em comparação com os benzodiazepínicos, suas desvantagens são o atraso no início da ação, semelhante ao retardo para o início do efeito terapêutico dos antidepressivos. Isto deu origem à crença de que os agonistas 5-HT1A exercem seus efeitos terapêuticos em virtude de eventos adaptativos dos neurônios e receptores, e não apenas pela simples ocupação aguda dos receptores 5-HT1A pela droga, conforme foi extensivamente discutido anteriormente. Desta forma, o presumido mecanismo de ação dos agonistas parciais 5­HT1A parece ser análogo ao dos antidepressivos (que também presumimos agirem por adaptações nos receptores) e diferente do mecanismo de ação dos ansiolíticos benzodiazepínicos (que agem agudamente através da ocupação dos receptores de benzodiazepínicos).

Muitos dos agonistas parciais 5-HT1A em testes clínicos para o TAG e transtorno depressivo maior são administrados usando-se modernas tecnologias de controle de liberação da droga, de maneira que a tolerabilidade seja aumentada e a freqüência de tomada das doses possa ser diminuída. Os efeitos colaterais associados a níveis sangüí­neos máximos e esquema posológico de três doses por dia são desvantagens da buspi­rona comercializada atualmente. Além disso, doses mais altas em formulações farma­cêuticas de liberação controlada podem proporcionar maior eficácia.

As vantagens dos agonistas parciais 5-HT1A sobre os agentes benzodiazepínicos incluem ausência de interações medicamentosas com álcool, benzodiazepínicos e hip­no-indutores, bem como ausência de dependência ou síndrome de abstinência.

Tratamentos Adjuvantes

Numerosos procedimentos adjuvantes encontram-se disponíveis no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Considera-se que estes não apenas sejam agentes de segunda linha com eficácia inferior, mas também que funcionem essen­cialmente pela produção de sedação, não tendo efeito ansiolítico específico. Incluem anti-histamínicos sedativos, bloqueadores beta-adrenérgicos e clonidina (Atensina). Os betabloqueadores podem apresentar alguma eficácia na fobia social, e o agonis­ta alfa 2 clonidina pode também ser útil na ansiedade associada a estados hiperadre­nérgicos.

Perspectivas a Longo Prazo

1. Antagonistas da colecistoquinina (CCK) encontram-se em testes clínicos para transtorno de ansiedade, especialmente transtorno do pânico.

2. O fator de liberação da corticotrofma (CRF) é um neuropeptídio que pode mediar alguns comportamentos ansiosos em animais experimentais. Isto tem dado origem à proposição de que os antagonistas do CRF possam ser ansiolí­ticos. Numerosos antagonistas do CRF estão sendo desenvolvidos e testados para a ansiedade, e ainda se encontram nos estágios iniciais de desenvolvi­mento.

3. Os esteróides neuroativos são moléculas baseadas em estrutura química este­róide que interagem com o complexo GABA-receptor de benzodiazepínico. Como alguns destes agentes são de ocorrência natural, espera-se que análo­gos possam ser ansiolíticos efetivos, com ações talvez mais "naturais" do que aquelas anunciadas pelos ansiolíticos benzodiazepínicos. Tais agentes estão em fase inicial de desenvolvimento.

4. Da mesma forma que mecanismos múltiplos estão sendo almejados para os novos antidepressivos, isto está ocorrendo com certos novos candidatos a ansiolíticos. Por exemplo, alguns agentes combinam propriedades de agonismo parcial 5-HT1A com propriedades de antagonismo 5-HT2, na esperança de que isso produza ansiolítico mais poderoso e de ação talvez mais rápida do que a dos agonistas parciais 5-HT1A. Outras combinações de receptores de 5-HT estão sendo almejadas com uma polifarmácia intramolecular, e numerosos destes agentes encontram-se em fase inicial de desenvolvimento.

5. Considerando-se o TAG como crônico e que muitas vezes pode persistir por toda a vida do indivíduo, uma abordagem para o tratamento é combinar ben­zodiazepínicos atuais ou buspirona com psicoterapias. A esperança é de que a psicoterapia seja sinérgica com a medicação, acarretando auto-sustentação do paciente após a suspensão da medicação e permitindo buscar-se estratégia parcimoniosa de "poupar os medicamentos" por toda a vida do paciente ou durante o tratamento crônico do TAG.