A neuropatologia correlata às esquizofrenias

Os neurobiólogos, em seu entusiasmo, consideram-nas am­plamente reconhecidas como doença cerebral.
 
A. Lesões estruturais e funcionais do encéfalo associadas a síndromes psicóticas semelhantes às esquizofrenias

Sabe-se que numerosas condições clínicas produzem sintomas psicóticos que se assemelham às esquizofrenias. Estas observações geraram muitas hipóteses relativas à "disfunção" cerebral, que poderiam elucidar a sua neuropatologia correlata.

1. Anormalidades genéticas

Sabe-se que várias doenças genéticas estabe­lecidas, além de produzir anomalias físicas, pro­duzem sinais e sintomas psicóticos que muito se asseme­lham às esquizofrenias.

2. Transtornos congênitos do desenvolvimento nervoso

Várias anomalias neurológicas congênitas fo­ram correlacionadas com sintomas psicóticos, in­cluindo agenesia do corpo caloso, estenose do aqueduto, cistos aracnóideos, porencefalia, hamar­toma cerebral e cavum do septo pelúcido. Relatos dessas associações trazem apoio à hipótese neurodesenvolvi­mental das esquizofrenias, que postula que esta se associa à ruptura de processos básicos do neurodesenvolvimento como a proliferação, migração e eliminação de neurônios durante a vida fetal, especialmente durante o crítico segundo trimestre.

3. Complicações perinatais

A pesquisa sugere que lesões neurológicas, resultantes de complicações da gravidez e do par­to, associam-se a psicoses esquizofrênicas na vida adulta. Postula-se que as com­plicações perinatais podem perturbar a estrutura e o funcionamento do cérebro de um modo que facilita o desenvolvimento de percepções, pensa­mentos e comportamento psicóticos. Por exem­plo, a interferência com a migração neuronal no hipocampo (que é especialmente sensível à hipó­xia no segundo trimestre), pode levar à hipopla­sia grosseira da formação hipocampal e à histoarquitetura aberrante das células piramidais em partes do hipocampo. Autores demonstraram que a expo­sição do feto à influenza durante o segundo trimes­tre se associa a um aumento do risco de desenvol­vimento das esquizofrenias. Lesões cerebrais peri­natais podem contribuir para o espectro hetero­gêneo da síndrome esquizofrênica, e podem auxiliar a explicar a sua discordância em gêmeos monozigóticos e variações na idade de início dos sintomas deficitários e seu curso.

4. Transtornos neurológicos na infância e na vida adulta

Relataram-se muitos transtornos neurológicos como ocasionalmente associados a sinais e sinto­mas psicóticos. Trans­tornos neurológicos que podem se apresentar com psicose:

4a. Epilepsia. Uma freqüência maior de psicose é observada em pacientes com epilepsia do que seria esperado na população em geral. Isso é especialmente verdadeiro para focos no lobo temporal esquerdo, uma observação que le­vou-se a postular uma disfun­ção lateralizada para a esquerda na esquizo­frenia. Autores demonstraram que, mesmo na epilepsia crônica do lobo temporal, a psicose esquizofreniforme não ocorria ao acaso. Ao invés, a psicose a) estava significati­vamente associada a lesões que se originaram na vida fetal, b) apresentava neurônios afeta­dos no lobo temporal mediaI, e c) produzia a primeira crise em idade precoce.

4b. Traumatismo cerebral. Muitos estudos de psico­ses subseqüentes a traumatismo de crânio fo­ram relatados. Traumatismos dos lobos frontal e temporal parecem ter mais possibilidade de produzir características psicóticas, com a lesão do lobo temporal esquerdo produzindo sintomas po­sitivos e a do frontal produzindo principal­mente sintomas negativos.

4c. Tumores cerebrais. Muitos pacientes psicóticos morreram em instituições de internamento prolongado com tumores cerebrais à necróp­sia; os tumores nas áreas temporal, hipofisá­ria, supra-selar e supratentorial têm uma ten­dência particular a produzir aspectos esquizo­freniformes. Tumores do terceiro ventrículo têm forte semelhança com a esquizofrenia ca­tatônica; alucinações e delírios são mais prová­veis com tumores temporais, frontais e hipofisários.

4d. lnfecções do cérebro. Vários tipos de encefalites foram associados a sintomas psicóticos, como as seqüelas da encefalite letárgica epidêmica em 1920, a coréia de Syndenham-pós-reumá­tica e a sífilis.

4e. Doenças neurodegenerativas. Sabe-se que sinto­mas psicóticos acompanham ou são um aspec­to principal das doenças dos gânglios da base, bem como de outras doenças degenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Pick, atrofia óptica hereditária de Leber).

4f. Doenças desmielinizantes. Até 50% dos pacientes com esclerose múltipla exibem sintomas psi­quiátricos, incluindo psicose.

4g. Narcolepsia. Tem sido relatado seguidamente que esta doença do ciclo sono-vigília, do sono com movimentos rápidos dos olhos (REM) manifesta alucinações hipna­gógicas do sono, que eram consideradas sin­tomas psicóticos.

4h. Doença cerebrovascular. Delírios paranóides e experiências alucinatórias foram associados à hemorragia subaracnóide, embolia gorduro­sa, oclusão bilateral da artéria carótida, mal­formações arteriovenosas, acidente vascular cerebral e hematoma subdural.

5. Doenças sistêmicas

Muitas doenças clínicas sistêmicas influenci­am a função cerebral fisiológica e/ou metabolica­mente, e podem produzir sintomas psicopatológicos. Foi relatado ser comum uma doença física no iní­cio de psicoses catatônicas. Doenças clínicas que podem pro­duzir manifestações psicóticas:

5a. Infecções. Infecções que envolvem o tecido ce­rebral podem resultar em sintomas psicóticos.

5b. Doenças inflamatórias. Doenças inflamatórias, como a cerebrite, podem produzir sintomas psicóticos.

5c. Endocrinopatias. Essas incluem a doença de Addison, o hipotireoidismo, o hipertireoidis­mo, o hipoparatireoidismo, o hiperparatireoi­dismo e o hipohipofisarismo.

5d. Doenças clínicas sistêmicas. Essas doenças inclu­em insuficiência renal e uremia, encefalopatia hepática, hiponatremia, hipercalcemia, hipo­glicemia e miastenia gravis.

5e. Estados de deficiência nutricional. Deficiências de tiamina, a vitamina B₁ (síndrome de Wernicke-Korsakoff), vitamina B₁₂ e folato (anemia megaloblástica) e niacina também podem produzir manifes­tações psicóticas.

B. Síndromes psicóticas induzidas por drogas

Reconhece-se que numerosas reações psicóti­cas observadas na clínica são associadas ao uso de drogas ilícitas e drogas de prescrição médica. Al­gumas psicoses induzidas por drogas ilícitas são quase indistinguíveis da esquizofrenia (como as psico­ses pelas anfetaminas e pela fenilciclidina [PCP]), enquanto outras podem produzir síndromes psi­cóticas parciais inespecíficas, algumas vezes com aspectos tóxico-orgânicos. Classes de drogas que podem produzir síndromes psicóticas:

1. Estimulantes. Os estimulantes que podem pro­duzir manifestações psicóticas incluem anfe­tamina, cocaína e metilfenidato (Ritalina). Acredita-se que seu mecanismo de ação seja via liberação de dopamina ou efeitos de seus agonistas.

2. Alucinógenos. Os alucinógenos, como a dietila­mida do ácido lisérgico (LSD-25), a mescalina, a psilocibina e a dimetiltriptamina, geralmente, produzem alucinações visuais e comporta­mento bizarro.

3. Fenilciclidina. O PCP, conhecida como pó-de-anjo, produz uma mistura de sintomas positivos e negativos que são indis­tinguíveis da esquizofrenia crônica.

4. Drogas catecolaminérgicas. Essas incluem a levo­dopa (L-dopa), a amantadina e a efedrina.

5. Anticolinérgicos. Numerosas drogas psicotrópi­cas têm atividade anticolinérgica, incluindo os antidepressivos tricíclicos (ATC) e agentes antiparkinsonianos, por exemplo, triexafeni­dil (Artane) e benzotropina.

6. Depressores do SNC. Esses incluem o álcool e os benzodiazepínicos hipno-indutores.

7. Glicocorticóides. Os glicocorticóides podem exa­gerar uma psicose preexistente ou, em doses suficientes, produzir sintomas psicóticos em uma pessoa não-psicótica.

8. Metais pesados. Os metais pesados que podem produzir síndromes psicóticas incluem o chumbo, mercúrio, manganês, arsênico e tá­lio.

9. Outros. Outras drogas que podem produzir manifestações psicóticas incluem a digital (Digoxina), o dissulfiram (Antietanol), a cimetidina (Tagamet) e os brometos.

C. Alterações neurobiológicas associadas às esquizofrenias

A maioria dos sinais e sintomas psíqui­cos das esquizofrenias são consistentes com anor­malidades "neurológicas".

1. Alterações cerebrais regionais in vivo nas esquizofrenias

A aplicação da tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) ao estudo in vivo do cérebro levou à descoberta de várias anor­malidades estruturais regionais nas esquizofrenias. De modo similar, o desenvolvimento e uso do exame do fluxo sangüíneo cerebral regional (PSCr), da tomografia computadorizada por emis­são de fótons isolados (TEFI) e da tomografia por emissão de pósitrons (TEP) acrescentaram novas informações significativas sobre os transtornos funcionais de certas regiões do cérebro nas esqui­zofrenias. Faço a seguir, um resumo das patologias estru­turais e/ou funcionais de várias regiões do cérebro associadas às esquizofrenias.

1a. Sistema ventricular. Estudos demonstram uma dilatação significativamente patológica do sistema ventricular cerebral nas esquizofrenias, par­ticularmente dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo. Esse aumento ventricular tornou-se um dos achados neurobiológicos mais bem estabelecidos nas esquizofrenias, implicando a perda de tecido cerebral nas regiões periventriculares em muitos pacientes, embora não em todos.

Clinicamente demonstra-se que a ventriculo­megalia não está consistentemente relacionada com o(s) tratamento(s) recebido(s) ou com a dura­ção da doença. Mui­tos estudos demonstraram uma correlação entre a ventriculomegalia e certas variáveis clínicas, incluindo complicações obstétricas, ajustamento pré-mórbido deficiente, história familiar de psi­cose, perturbação neuropsicológica, má resposta às drogas neurolépticas, sintomas negativos pro­eminentes e a presença de movimentos involun­tários. Contudo, outros estudos falharam em achar correlações com vári­as destas variáveis clínicas.

Várias correlações biológicas da ventriculome­galia nas esquizofrenias também foram relatadas, incluindo aumento da serotonina e amino-ácidos no sangue e no líquor (LCR); ácido 5-hidroxiindo­lacético (5-HIAA) no LCR, ácido homovanílico (HV A), ácido diidroxifenilacético (DOPAc), ade­nosina monofosfato cíclica (AMPc) e hidroxilase beta da dopamina (DBH); dificuldade no segui­mento suave com movimentos dos olhos; sinais neurológicos leves; diminuição do sono de ondas lentas; atenuação temporal da onda auditiva (P300) e falta da relação inversa da prolactina sé­rica com escores de psicose.

Embora o aumento ventricular não seja espe­cífico das esquizofrenias, tem aqui um significado espe­cial para a patogênese e a evolução clínica. A pesquisa tem-se concentrado em determinar se a ventriculomegalia nas es­quizofrenias é estática ou progressiva. Autores não encontraram diferenças no tama­nho médio dos ventrículos após 3 anos, sugerin­do que a dilatação ventricular é estática, indicando assim a probabilidade maior de lesão no neurodesenvolvimento do que uma lesão degenerali­va. Embora esse achado tenha sido corroborado por outros, dados recentes demons­traram progressão no tamanho dos ventrículos em, pelo menos, um subgrupo de pacientes es­quizofrênicos.

1b. Cérebro e crânio. Demonstrou-se que os paci­entes esquizofrênicos têm crânios e cérebros me­nores, no corte mediossagital pela RM. Peso cerebral menor na esquizofrenia (uma redução de 5-8%) também foi relatado em estudos postmortem verificaram que a redução do tamanho do cérebro nas esquizofrenias é particu­larmente pronunciado em pacientes com história familiar de esquizofrenia. De modo geral, os acha­dos de cérebro e crânio menores em pacientes com esquizofrenia são consistentes com um transtor­no de crescimento e neurodesenvolvimento, pos­sivelmente mais sob controle genético progra­mado do que por agressão ambiental incidental.

1c. Alargamento dos sulcos. Estudos confirma­ram a presença de alargamento dos sulcos e fissu­ras corticais nas esquizofrenias. Correlações clínicas com o alargamento dos sulcos corticais incluem deficiência cognitiva, sintomas negativos e pouca res­posta à terapia antipsicótica. Além disso, verificou-se que a proeminên­cia dos sulcos pré-frontais está inversamente re­lacionada com a resposta à clozapina (Leponex) na esqui­zofrenia crônica.

1d. Atrofia do vermis cerebelar. Estudos relata­ram uma freqüência mais alta do que parece ser uma "atrofia" do cerebelo (alargamento dos sul­cos do vermis, aumento do quarto ventrículo e das cisternas cerebelares). De modo geral, cerca de 9% dos pacientes esquizo­frênicos, em comparação com 4% de controles, exibem estas alterações cerebelares, que se rela­tou também estarem associadas a um aumento do terceiro ventrículo.

1e. Assimetrias cerebrais reversas. Os estudos com TC, examinando a assimetria dos hemisféri­os cerebrais nas esquizofrenias, relataram assime­trias estruturais do cérebro anormais nas esquizo­frenias, comparadas com indivíduos-controle. O significado dessa anor­malidade pode ser explicado pelo transtorno do crescimento do hemisfério cerebral e o desenvol­vimento das esquizofrenias.

1f. Lobos frontais. A disfunção dos lobos fron­tais tem sido implicada na esquizofrenia. Muitas das manifestações da esquizofrenia, tais como sin­tomas negativos, incapacidade de planejamento, mau julgamento e cognição deficiente foram atri­buídas à disfunção do lobo frontal, devido à forte semelhança com a síndrome que se segue à lesão dos lobos frontais. Contudo, embora haja alguma evidência de anormalidades estruturais nos lobos frontais, em imagens de RM na esquizofrenia, a maior par­te da evidência para transtornos do lobo frontal em pacientes esquizofrênicos é de perturbação do funcionamento.

Estudos de fluxo sangüíneo cerebral (FSC) e de TEP indicaram uma diminuição relativa no flu­xo sangüíneo e no metabolismo da glicose no lobo frontal, mas a cronicidade e/ou uso de neurolépticos foram implicados nesta "hipo­frontalidade". Foi  demonstrado que com a inalação de xenônio 133 que o FSCr no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) estava significativamente reduzido em pacientes esquizofrênicos versus sujeitos-controle, durante o desempenho do teste de classificação de cartões de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting test – WCS), que presumivelmente ati­va o CPFDL.

Os lobos frontais são muito importantes na neuropatologia das esquizofrenias. Contudo, ne­cessitamos aprender muito mais sobre sua estru­tura e função antes que seu papel seja definido. Em vista das extensas projeções entre os lobos frontais e mui­tas outras regiões do cérebro, não é possível con­cluir atualmente se a perturbação de funções dos lobos frontais nas esquizofrenias está relacionada a uma lesão primária ou secundária.

1g. Lobos temporais. Além da associação entre as psicoses esquizofreniformes e lesões no lobo temporal (por exemplo, epilepsia, tumores, trau­matismo e infartos), a literatura na localização de sintomas psicóticos sugere que os delírios e aluci­nações de Kurt Schneider, comumente observados nas esquizofrenias, podem refletir patologia do lobo temporal, especialmente nas áreas temporolímbi­cas. O lobo temporal medial está emergindo como uma estrutura-chave na neuro­biologia das esquizofrenias, por suas importantes conexões com áreas corticais superiores. Anormalidades morfológicas grosseiras dos lobos temporais têm sido reveladas em imagens de TC e RM em pacientes esquizofrênicos, inclu­indo redução da substância cinzenta temporal, do tamanho do lobo tempo­ral esquerdo, aumento do corno temporal, redução do volume límbico temporal e atrofia cortical focal temporal.

1h. Gânglios da base. Nestes últimos 30 anos, a hipótese da dopaminérgica das esqui­zofrenias foi o principal modelo patofisiológico para essa doença. Em vista das maiores proporções de dopamina se encontrarem nos gânglios da base, é lógico considerar os gân­glios da base como um importante componente da neurobiologia das esquizofrenias. Além disso, sabe-se que doenças dos gânglios da base como a coréia de Huntington, que produz degeneração do núcleo estriado, associa-se a uma psicose esquizofre­niforme. Além de atribuir anormalidades moto­ras das esquizofrenias à patologia dos gânglios da base, outros parâmetros como recompensa, memória, atenção e funções cogniti­vas superiores também foram associados aos gân­glios da base e suas projeções corticais. Mais recentemente, a pesquisa com TEP demonstrou que os gânglios da base podem estar metabolicamente hiperativos nas esquizofrenias não-medicadas, e uma possível relação dessa anormalidade com o transtorno do pensamento foi proposta.

1i. Lobos parietais. Alguns relatos sugeriram que os lobos parietais possam estar perturbados nas esquizofrenias. É feita uma referência particular ao papel do lóbulo parietal inferior na atenção seletiva. Além disso, alguns sintomas das esqui­zofrenias, como a discriminação tátil e distorções da imagem corporal, a "fisionomização" do ambiente e o não-reconhe­cimento facial, podem estar associados à disfunção do lobo parietal na esquizofrenia.

1j. Corpo caloso. Há mais de 30 anos tem se relatado um corpo ca­loso mais espesso nos cérebros postmortem de pacientes esquizofrênicos, têm havido numerosos estudos postmortem e in vivo com RM, alguns revelan­do patologia e outros não. Uma ampla literatura sobre comunicações e integração inter-hemisféri­cas foi estimulada pela possibilidade de um canal perturbado nas esquizofrenias.

2. Achados neuropatológicos nas esquizofrenias

Estudos histopatológicos postmortem do cére­bro nas esquizofrenias produziram muito poucos achados consistentes até a década de 70, levando a se rotular com pessimismo a esquizo­frenia como "cemitério dos neuropatologistas". Contudo, nos anos 80, uma notável consistência emergiu nos estudos neuropatológicos das esqui­zofrenias, por diferentes investigadores. Esses es­tudos sugerem quase unanimamente que as esquizofrenias se associam a um transtorno no neu­rodesenvolvimento, provavelmente no segundo trimestre, indicado por alterações na histoarqui­tetura habitual do tecido cerebral e na falha de certas células neuronais em migrar para sua loca­lização final.

Embora alguns estudos neuropatológicos re­latem aumento da gliose ou degeneração celular nas esquizofrenias, a maioria dos es­tudos não o faz. Em vista do tecido cerebral fetal não reagir à agressão com uma resposta glial até o terceiro trimestre, postu­la-se que as lesões neuropatológicas nas esquizo­frenias ocorreram precocemente no desenvol­vimento (primeiro e segundo trimestres).

Achados recentes relativos a alterações macro e microscópicas no cérebro de pacientes esquizo­frênicos, indicam uma evidência crescente de um contexto do neurodesenvolvimento para a neuro­biologia e neuropsicopatologia das esquizofrenias. Se os achados continuarem a ser replicados, ficará mais provável que a base das alterações estrutu­rais do cérebro está principalmente sob controle genético, com alguma modulação por fatores do ambiente perinatal e outros fatores que contribu­em para a heterogeneidade da síndrome esquizo­frênica. E bem possível que a lesão neuro­desenvolvimental nas esquizofrenias seja qualitati­vamente similar na maioria dos pacientes, mas quantitativamente diferente através dos subtipos clínicos.

D. Conclusões

Embora a neuropsicopatologia exata das esquizo­frenias permaneça um mistério, indícios neurobio­lógicos estão se acumulando a passo rápido. Lesões praticamente em todos os locais do cére­bro foram associadas com psicoses esquizofreni­formes, sendo as lesões nas regiões frontal, temporal e límbica, mais prováveis do que as ou­tras na produção das manifestações psicóticas. Várias linhas de evidência indicam agora a im­portância de fatores do neurodesenvolvimento na esquizofrenia. Muitos dos achados neurobiológi­cos da esquizofrenia podem ser explicados com um modelo do neurodesenvolvimento. A pesqui­sa futura deverá enfocar fatores do neurodesen­volvimento, inclusive genéticos e ambientais, na neurobiologia da esquizofrenia. Uma região par­ticularmente promissora no presente é o lobo lím­bico temporal e suas projeções.

Entretanto, nós, psicólogos e psiquiatras continuamos vendo as esquizofrenias como um desafio ao nosso conhecimento. É um verdadeiro poço clínico sem fundo no qual, se o paciente não se encaixar em algum outro diagnóstico, é lançado ao seu interior. O próprio autor do termo, o psiquiatra suíço Eugen Bleuler, chamou-a de o Grupo das Esquizofrenias, tal a diversidade de formas clínicas de como ela é descrita. Mas, não sejamos ortodoxos em nossa heterodoxia em relação à neurociência. Percebam que o problema da Relação Cérebro-Mente ganha enorme destaque neste dilema.