Terapêutica atual da Demência de Alzheimer (DA)

Tratamento dos Distúrbios básicos

Genética e apoptose. O tratamento de distúrbios básicos, que se encontra em fases mais iniciais de estudos experimen­tais, visa abordagens voltadas para o controle dos fatores etiológicos e neuropatológicos subjacentes ao processo neu­rodegenerativo. Assim diversos estudos mostram a possibili­dade de intervenções em relação ao comprometimento gené­tico através de engenharia/terapia genética, não somente em relação aos processos envolvidos na formação de placas senis (placas amilóides, placas neuríticas) (SP), e emaranhados neurofibrilares (NFT), como também em relação aos processos relacionados com a apoptose, através de ação sobre os genes que expressam as proteínas pró e anti-apoptóticas (bcl-2 e bax).

SP e NFT. O depósito progressivo de beta-amilóide e a formação de SP é um fator precoce no desenvolvimento e progressão da DA, de acordo com a "hipótese da cascata amilóide". Decorre de mutações da proteína precursora do amilóide (APP) e seu processamento através de via metabó­lica anormal. Outro aspecto patológico fundamental é a for­mação de NFT, decorrente da presença de proteína tau hiperfosforilada. Ambos fatores participam de modos diver­sos no processo de neurodegeneração.

As pesquisas visando tratamentos para evitar perda de neurônios ou retardar os processos neuropatológicos subja­centes (amiloidogênese e/ou formação de emaranhados neu­rofibrilares) não produziram ainda substâncias com benefí­cios clinicamente comprovados, embora existam estudos pro­missores.

Antiamilóide. O inibidor da propil endopeptidase, JTP- 4819, uma protease que cliva a beta-A da APP, podendo reduzir a formação de beta-amilóide, encontra-se em fases iniciais de estudo. Seria a primeira droga com objetivo de interferir diretamente na produção de beta-amilóide, componente prin­cipal das SP. O antimalárico cloroquina poderia interferir no processamento endossômico da APP, anormal na DA, e que participa no acúmulo de amilóide nas SP. Como essa droga é capaz de inibir a hidrólise de proteínas dentro dos lisossomas, poderia estar relacionada com a inibição da degradação patogênica da APP.

Anti-NFT. A degeneração neurofibrilar poderia ser inibida pela defosforilação de tau, a proteína associada aos microtú­bulos, que no estado hiperfosforilado promove a agregação de microtúbulos, componente principal das PHF, levando a formação de NFT. Observações experimentais (in vitro) demonstraram que as fosfatases protéicas 2A e 2B são capa­zes de defosforilar tau. Além disso, foi mostrado que o estado de fosforilação de tau poderia ser modulado por agentes que aumentam níveis de cálcio e de cAMP, tendo sido observado que a calcineurina, uma fosfatase dependente de cálcio/cal­modulina, induziria a defosforilação de tau.

Outros recursos terapêuticos, que parecem influir nesses aspectos fisiopatológicos, como as estratégias colinérgicas, serão comentados a seguir.

Tratamento farmacológico compensatório

O comprometimento cognitivo múltiplo é por definição característico da síndrome demencial, ocorrendo em propor­ções e momentos variáveis na evolução da doença. É impor­tante determinar o estágio da doença e obter mensurações objetivas do desempenho cognitivo por ocasião da avaliação diagnóstica inicial (MMSE e ADAS-Cog, os mais freqüente­mente utilizados, e também o CDR e CIBIC, entre outros). Estas medidas servem de linha de base para avaliações futuras e como índice para a família quanto ao grau do acometimento. Em reavaliações subseqüentes pode-se obter uma estimativa quanto a progressão da doença e permitir ao paciente e à família o planejamento futuro.

Considerando na DA um declínio cognitivo de cerca de 3 pontos/ano no MMSE e de 7 pontos/ano no ADAS-Cog (variável de acordo com as amostras), a melhora cognitiva de 1-2 pontos no MMSE e de 3-4 pontos no ADAS-Cog (o que corresponde a cerca de 6 meses de progressão) é visto esta­tisticamente como resultado favorável. Os estudos que anali­sam a lentificação da progressão da doença, diferenças do declínio na mesma variação de pontos, entre o grupo tratado em comparação ao grupo placebo, também são consideradas evidências de eficácia terapêutica.

Neurotransmissores: estratégias colinérgicas

O processo neurodegenerativo na DA leva a deficiência em diversos sistemas de neurotransmissores, entretanto a do sistema colinérgico é a mais consistente e apresenta o maior significado quantitativo.

É aceito que o sistema colinérgico tem papel importante nos mecanismos de memória e aprendizagem ("hipótese co­linérgica"), de modo que sua degeneração na DA contribuiria no desenvolvimento de comprometimento cognitivo/demên­cia.

A diminuição acentuada da atividade colinérgica mostra nítida correlação com o declínio cognitivo. É observada re­dução da acetilcolinesterase (AChE) no neocórtex e hipocam­po, assim como da colina acetiltransferase (ChAT) nos nú­cleos colinérgicos do prosencéfalo basal, em decorrência da degeneração que sofrem, o que leva a diminuição da neuro­transmissão colinérgica. A causa da vulnerabilidade dos neurônios colinérgicos não está clara, porém poderia estar relacionada com supri­mento limitado de colina, necessária para síntese de compo­nentes estruturais das membranas celulares (fosfatidilcolina e esfingomielina), de moléculas de segundo mensageiro e da própria ACh.

A AChE no cérebro humano ocorre sob duas formas predominantes, a G1 e a G4, sendo a mais abundante a G4, funcionalmente importante na degradação da ACh nas sinap­ses colinérgicas. A G1 é encontrada em menor proporção. Em pacientes com DA, enquanto a G4 diminui muito no neocór­tex e hipocampo a G1 continua mantida ou pouco diminuída. Este aspecto é relevante considerando que a forma G4 tem localização pré-sináptica nas terminações colinérgicas (po­dendo estar relacionada com a regulação da transmissão), refletindo o estado de degeneração dos terminais nervosos na doença. Já a atividade da forma G1, que reflete degradação de ACh não relacionada com liberação da mesma, permanece sem modificações e a inibição preferencial dessa enzima poderia ser benéfica em situações de hipofunção colinérgica. Observa-se também diminuição de densidade dos receptores colinérgicos muscarínicos e, sobretudo dos nicotínicos.

Com base nesses dados podem ser adotadas estratégias terapêuticas visando interferir nas diversas etapas da neuro­transmissão colinérgica com o objetivo de ativá-Ia (adminis­tração de precursores, inibição enzimática com anticolineste­rásicos, uso de agonistas de receptores colinérgicos, drogas de liberação de acetilcolina).

Precursores de ACh. O aumento de oferta de colina na dieta, e/ou do seu precursor a lecitina (fosfatidilcolina), foi repetidamente avaliada, com observação de efeitos leves e inconstantes de melhora do comprometimento cognitivo em pacientes com DA, tendo sido abandonados em grande parte devido aos resultados desapontadores em nível clínico.

Mais recentemente vêm sendo realizados ensaios terapêu­ticos com a CDP-colina (citidina difosfato colina), com efei­tos positivos.

Anticolinesterásicos. Atualmente, a abordagem terapêuti­ca mais utilizada e eficaz da DA, uma das demências hipoco­linérgicas, consiste no uso de inibidores da colinesterase (ChEI), para preservar a quantidade decrescente de ACh nessa patologia. A eficácia das diversas drogas é dependente da dose (efeito dose-resposta), os efeitos sendo maiores nas doses máximas toleradas.

As drogas apresentam maior especificidade para ação cen­tral (SNC), sobretudo ao nível do neocórtex e do hipocampo, embora também atuem em outras regiões, como no núcleo estriado. A ação na periferia (SNP) influencia o aparelho digestivo (com maior freqüência) e sistema cardiovascular, sendo a causa de efeitos colaterais de hiperfunção colinérgica.

Os ChEI podem ser agrupados em 3 classes:

1. reversíveis – tacrina, donepezil, galantamina
2. pseudo-irreversíveis – fisostigmina, rivastigmina
3. irreversíveis – metrifonato

A duração da ação varia em função do perfil farmacológico (meia-vida, modo de ação), o que determina ainda o modo de administração/dia. Assim, entre os inibidores reversíveis, a tacrina tem meia-vida curta (4-6 horas) e o donepezil tem meia-vida plasmática longa (70 horas); entre os pseudo-irre­versíveis, a rivastigmina apresenta duração de ação mais curta pela inibição pseudo-irreversível da AChE que permite a enzima voltar ao seu estado ativo; já entre os irreversíveis, como o metrifonato, a atuação é longa (meia-vida de 27-54 dias), pela necessidade de produção de AChE nova para superar essa inibição.          

A tacrina corresponde a um dos medicamentos de 1ª geração, enquanto o donepezil e a rivastigmina, entre outros, aos de 2ª geração. Os medicamentos de 2ª geração apresentam ação mais prolongada e concentrações mais altas no LCR.

Os de 1ª geração inibem de modo não-específico as coli­nesterases (ChEI), inclusive as periféricas (pseudocolineste­rase, butirilcolinesterase), presentes especialmente no siste­ma gastrointestinal, enquanto os mais recentes inibem a ace­tilcolinesterase (AChEI) de modo seletivo, podendo causar menos efeitos colaterais periféricos.

Estão liberados para uso clínico o ChEI de 1ª geração, a tacrina, e os de 2ª geração, o donepezil e a rivastigmina, outros se encontrando ainda em fase de estudo. A tacrina (Tacrinal; Cognex); a galantamina (Reminyl); o donepezil (Aricept); a rivas­tigmina (Exelon), já têm o registro/autorização do MS, estando dispo­níveis no nosso meio.

A utilização do medicamento de modo precoce, em pacien­tes com comprometimento cognitivo leve ou moderado, for­nece os melhores resultados, sendo menos expressivos em casos de comprometimento grave.

Há pouca experiência do seu uso em pacientes com demên­cia severa (MMSE menor ou igual a 10). As recomendações para o uso de ChEI em pacientes com demência severa é complicada por fatores como a falta de instrumentos adequados para avalia­ção cognitiva dos mesmos e a perda progressiva de ChAT na evolução da doença.

A tacrina, uma aminoacridina com atividade de inibir a colinesterase central, formas G1 e G4, tem uma duração de ação de 4-6 horas, devendo ser administrada 4 vezes ao dia. É metabolizada pelo fígado, podendo causar elevação de transaminases (hepatotoxicidade), o que exige monitorização laboratorial freqüente e, dependendo do nível da elevação, leva à interrupção do tratamento. Esta elevação é reversível, alguns pacientes podendo se submeter novamente ao trata­mento. Amplo estudo  relatou que acima de 50% de pacientes interromperam o tratamento de­vido a efeitos colaterais e mais de 70% dos pacientes que atingiram a dose mais elevada não completaram o protocolo. Protocolos mais recentes propuseram modificações em rela­ção à administração e a monitorização, facilitando o tratamen­to. Podem ocorrer interações medicamentosas, devendo-se observar com cuidado os pacientes que utilizam, p.ex., anti­inflamatórios não-esteróides, cimetidina ou teofilina. A res­posta média obtida após 3 meses de tratamento é comparável à reversão do desempenho cognitivo ao nível do presente 6 meses antes. Análise de diversos estudos mostrou que entre 5 e 40% dos pacientes apresentaram mudanças positivas. O tratamento é administrado em 4 doses diárias, sendo iniciado com 40 mg/dia e titulado até a dose de 160 mg/dia, de acordo com a resposta terapêutica e a tolerância aos efeitos colaterais.

A tacrina foi muito útil como droga inicial aprovada para o tratamento da DA, permitindo coletar numerosos dados específicos e gerais referentes a ação de uma droga inibidora de colinesterase. Apresenta, entretanto diversas limitações quanto a administração, perfil de efeitos colaterais e necessi­dade de monitorização laboratorial, permanecendo ainda como opção terapêutica, embora venha sendo substituída pelas drogas de 2ª geração como medicação sintomática principal para DA.

O donepezil, uma piperidina, faz parte de uma nova gera­ção de anticolinesterásicos, com maior seletividade para a acetilcolinesterase, se caracteriza por ação mais prolongada (meia-vida de 70 horas), podendo ser administrada uma vez por dia. Sua eficácia é difícil de comparar, porém parece semelhante ao da tacrina. Não apresenta efeito hepatotóxico e os efeitos colaterais colinérgicos, principalmente sobre o sistema gastrointestinal, parecem menos acentuados prova­velmente por sua ação mais seletiva de inibição sobre a acetiIcolinesterase e bem menor sobre a butiriIcolinesterase. Em comparação à tacrina apresenta resultados em testes cognitivos um pouco melhores. A dose inicial é de 5 mg/dia, podendo ser elevada para 10 mg/dia, dose única noturna.

A rivastigmina, um carbamato, da segunda geração de drogas anticolinesterásicas, se caracteriza pela ação seletiva na inibição da acetilcolinesterase central, preferencialmente a forma G1, com duração intermediária (10 horas), causando uma inibição mais fásica do que tônica. A seletividade é maior para o neocórtex e o hipocampo e menor no estriado e tronco cerebral, com mínima ação periférica. Apresenta perfil de efeitos colaterais favorável, geralmente gastrointestinais, e em doses eficazes praticamente não causa efeitos colaterais cardíacos, respiratórios, hepáticos ou renais, podendo ser administrado a pacientes com condições clínicas concornitan­tes. A sua inativação e/ou eliminação pouco depende do fígado, de modo que não há preocupação significativa em relação a segurança e de interações medicamentosas, o que é importante para pacientes idosos geralmente em regime de politerapia. Os estudos com a rivastigmina mostraram além da melhora do desempenho cognitivo, da avaliação global e também em AVD. A resposta terapêutica corresponde a um retardo clinicamente relevante do declínio cognitivo. Obser­va-se ainda aumento do número de pacientes respondedores, com melhora clinicamente significativa ou estabilizados. A dose inicial é de 3 mg/dia, podendo ser aumentada até 12 mg/dia, sendo administrada em 2 doses diárias.

Embora as drogas ChEl referidas sejam clinicamente eficazes, o seu perfil farmacológico e de tolerabilidade é diferente, diferindo em sua segurança e eficácia. A comparação dessas 3 drogas anticolinesterásicas evidencia uma melhor tolerância do donepezil e da rivastig­mina, sendo que os resultados na escala do ADAS-Cog com a rivastigmina foi superior ao das outras drogas.

A resposta ao anticolinesterásico pode ser sutil ou pode variar desde melhora até estabilização ou lentificação do declínio. O período mínimo de tratamento recomendado é de 6 meses para avaliar a resposta e o tratamento deve ser continuado dependendo desta e da tolerância do paciente. Este aspecto foi proposto em relação à tacrina, porém parece poder ser estendido aos outros ChEI.

Deve-se ainda levar em consideração que o medicamento ativa a função de um sistema neurotransmissor que apresenta redução progressiva (perda de neurônios colinérgicos e da enzima de síntese de ACh, a ChAT), de modo que o efeito benéfico deve diminuir com o tempo. É o que se acredita ocorrer com o uso de anticolinesterásicos, os pacientes podem melhorar ou estabilizar por um tempo, porém depois se ob­serva declínio do desempenho.

O efeito favorável, em relação às 3 drogas, parece se manter na mesma magnitude por período de em torno de 2 anos.

Responsivos e não-responsivos. A utilização das drogas anticolinesterásicas revelou a presença de duas subpo­pulações de pacientes com demência: respondedores e não-­respondedores à droga anticolinesterásica. Entretanto, não foram ainda estabelecidos os fatores que possam predizer a resposta ao medicamento. A variabilidade da resposta pode ser relacionada a diferenças individuais farmacocinéticas e a presença de isoformas de colinesterase menos sensíveis ao medicamento, além da resposta diferencial relacionada a he­terogeneidade clínica da população de pacientes com demên­cia avaliada. Os respondedores correspondem a cerca de 30% (15-40%) dos pacientes e no caso da tacrina 40-50% deixam o tratamento devido a efeitos colaterais (efeitos colinérgicos periféricos e elevação das transaminases), mantendo o desem­penho acima da linha de base original pré-tratamento por períodos prolongados (2 anos ou mais). Estudos retrospectivos de casos de necropsia sugerem que número expressivo dos respondedores se referem a casos de DCL (um outro tipo: demência com corpos de Lewy). Baseado na experiência clínica com tacrina é possí­vel presumir que os pacientes respondedores têm disfunção mais séria no sistema colinérgico e/ou degeneração cortical menos proeminente. Os não-respondedores compreendem porcentual relativamente elevado de pacientes (60-80%), pro­vavelmente decorrente da heterogeneidade da DA e da inclu­são de casos de DFT (demência fronto-temporal) e DV (demência vascular) nos estudos. Outra explicação pode se referir a pacientes subtratados com o objetivo de evitar efeitos colaterais. Foi considerado que a situação de não-res­pondedor só pode ser aceita após administração de doses adequadas, considerando que parece haver uma janela tera­pêutica, dentro da qual os efeitos dessas drogas parecem estar fortemente relacionados com o nível de inibição colinesterá­sica atingida.

Agonistas colinérgicos. Os receptores colinérgicos são constituídos pelos receptores muscarínicos (mAChR) (subti­pos M1 e M2) e nicotínicos (nAChR)(e seus subtipos). Os receptores muscarínicos M1 são metabotrópicos acoplados a família de proteína-G que exercem seus efeitos pela ativação de sistemas de segundo mensageiro.

Observa-se na DA perda de neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal e redução de receptores colinérgicos. Os receptores colinérgicos pós-sinápticos M1 encontram-se re­lativamente preservados, embora com alguma evidência de desacoplamento do sistema do segundo mensageiro, enquan­to os pré-sinápticos M2 estão diminuídos. Por outro lado os receptores nicotínicos, predominantemente localizados em terminais auto e hétero-sinápticos, encontram-se nitidamente diminuídos em seu número.

A utilização de medicamentos anticolinesterásicos propor­ciona estimulação não-específica de receptores muscarínicos e nicotínicos, influindo dessa maneira na cognição. A ativa­ção de mecanismos pós-sinápticos melhor preservados por agonistas seletivos poderia ser teoricamente mais eficiente comparado a drogas, como AChEI, que atuam predominan­temente em terminais pré-sinápticos disfuncionais. Também estão em andamento trabalhos em relação aos receptores colinérgicos nicotínicos e desenvolvidos agonistas seletivos, com efeitos neuroprotetores, diminuição da agregação e se­creção de beta-amilóide e melhora de desempenho cognitivo.

Diversos tipos de drogas agonistas seletivas encontram-se em estudo visando os receptores colinérgicos, como xanome­lina e milamelina, encontrando-se alguns relatos experimen­tais e ensaios clínicos preliminares.

A acetil-L-carnitina que pode ter mecanismos de ação múltiplos na DA, como um agonista colinérgico parcial, teria efeito protetor das sinapses centrais em estudos experimen­tais, como modificador da função mitocondrial e como esta­bilizador de membrana, sendo proposto como "neuroprote­tor", com estudos preliminares positivos.

Liberação de ACh. Diversos agentes que promovem libe­ração de ACh foram testados em ensaios pré-clínicos e clíni­cos, sendo a maior parte descartada devido a efeitos colaterais ou falta de eficácia. Recentemente vêm sendo avaliados a ondansetrona (antagonista do receptor 5-HT3) e o T-588, com atividade liberadora de ACh e ação favorável na cogni­ção.

Efeitos colinérgicos nos distúrbios básicos. As drogas que levam à estimulação colinérgica podem apresentar efeito duradouro na função e na sobrevivência neuronal. Assim, a estimulação dos receptores M1 pode modificar o metabo­lismo da APP, favorecendo o processamento normal, a via alfa (alfa-secretase), reduzindo assim a formação de derivados beta-A (amiloidogênicos), além de diminuir a fosforilação da proteína tau. Desse modo, tanto os inibidores da colinesterase quanto os agonistas muscarínicos podem ter valor para retar­dar a progressão da DA. Estudos com neuroimagem isotópica (SPECTf, PETf) mostraram melhora do metabolismo cerebral da glicose e da atividade de receptores nicotínicos em pacien­tes tratados com ChEI (tacrina) por períodos prolongados, sugerindo que esta medicação não atua somente como tera­pêutica de reposição, mas que poderia retardar a progressão do processo patológico, o que teoricamente seria extensível aos outros anticolinesterásicos.

Experimentalmente, agonistas seletivos M1 podem preve­nir a formação de beta-amilóide e de NFT, interferindo favoravelmente na fisiopatologia da DA, assim como na melhora cognitiva.

Em síntese, os principais efeitos farmacológicos observa­dos com o uso de medicação colinérgica na DA são:

1. melhora funcional ao nível das sinapses colinérgicas centrais, muscarínicas e nicotínicas

2. modificação do processamento da APP, mediada por receptores muscarínicos M1

3. neuroproteção mediada pela ativação de receptores             nicotínicos

4. aumento da síntese de moléculas neuronotróficas, como o fator de crescimento neural (NGF), através da estimulação de receptores muscarínicos (ver também adiante)

Estratégias relacionadas com outros neurotransmissores

Considerando que pacientes com DA apresentam disfun­ção de outros sistemas neurotransmissores/moduladores, como os monoaminérgicos e o glutamatérgico, a utilização de medicamentos visando intervenção nesses sistemas deve ser considerada.

Monoaminas. Encontra-se redução, muitas vezes expres­siva, de transmissores/moduladores monoaminérgicos (DA, 5-HT, NA). Esses neurotransmissores também se encontram envolvidos na modulação de mecanismos cognitivos, embora em proporção menor que os colinérgicos. O uso de drogas específicas pode melhorar algumas dessas funções. As estra­tégias semelhantes às utilizadas para o sistema colinérgico (precursores, inibição enzimática, agonistas) não mostraram eficácia. Entretanto a utilização de IMAO-B, como a selegi­lina (Deprenil, Niar, Elepril), mostrou algum efeito, pelo aumento, sobretudo dos níveis de DA central. A utilização de drogas serotoninérgicas (SSRI) também pode melhorar o desempenho cognitivo, efeito que parece independente da ação antidepressora.

Glutamato/modulação do receptor NMDA. O aminoáci­do glutamato é um dos mais abundantes neurotransmissores do cérebro, agindo provavelmente em mais de 50% das sinap­ses e estando envolvido em diversos mecanismos, inclusive cognitivos.

Excitotoxicidade. A estimulação excessiva pelo glutamato está associada a lesão neuronal, em parte relacionada ao influxo de cálcio. Esta toxicidade se encontra relacionada com a fisiopatologia de diversas desordens neurodegenerati­vas, inclusive a DA, e um dos mecanismos propostos seria através da proteína tau fosforilada, levando a formação de NFT e à degeneração neuronal. A ação de drogas antagonis­tas de baixa afinidade do receptor NMDA, do grupo das adamantanaminas, como a amantadina e a memantina, te­riam efeito neuroprotetor, podendo ser úteis no tratamento da demência.

Memória. Os receptores NMDA, relacionados com aspec­tos celulares da memória (LTP), encontram-se reduzidos na DA (neocórtex e hipocampo). Agonistas desse tipo de recep­tor teoricamente seriam úteis, embora a estimulação inade­quada/excessiva poderia levar a excitotoxicidade. A d-ciclo­serina, agonista parcial do receptor NMDA, e a milacemida, encontram-se em estudo, embora os ensaios clínicos iniciais não tenham sido animadores.

Tratamento em função de outros aspectos fisiopatológicos

Neuroprotetores

NGF (nerve growth factor, fator de crescimento neural). Os neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal que degene­ram na DA são sensíveis ao NGF. Estes neurônios expressam trkA, receptor de alta afinidade para NGF. Em pacientes com DA essa expressão se encontra diminuída no núcleo basal de Meynert. Essa perda e a conseqüente diminuição do suporte trófico pode estar associada com a degeneração de neurônios colinérgicos na DA. Dessa maneira o NGF tem papel importante na sobre­vivência e manutenção de neurônios colinérgicos, podendo apresentar algum efeito benéfico no comprometimento cog­nitivo desses pacientes. A administração experimental do NGF previne a degeneração de neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal, aumenta os níveis de ChAT e, portanto a atividade colinérgica. Porém os efeitos colaterais e as dificul­dades de administração são obstáculos para ensaios clínicos.

O NGF não atravessa a barreira hemato-encefálica só poden­do ser utilizado através de injeção intracerebral, o que levou a avaliação de alternativas. Estudos experimentais mostram que a administração oral dos estimulantes de síntese de NGF, idebenona e propentofilina, melhoraram parcialmente a redu­ção associada ao envelhecimento de NGF acompanhado por melhora de desempenho em tarefas cognitivas, sugerindo que tais substâncias poderiam representar outra abordagem tera­pêutica para a disfunção colinérgica.

Neuronotróficos. Uma droga peptidérgica produzida a par­tir de proteínas cerebrais purificadas contendo peptídeos de baixo peso molecular e aminoácidos biologicamente ativos, exerce atividade similar ao fator neurotrófico. Experimental­mente, in vitro, mostrou promover crescimento neuronal e apresentar ação neuroprotetora em relação à toxicidade cau­sada por glutamato e beta-amilóide, entre outros. Foram observados efeitos positivos in vivo, experimentalmente e em ensaios clínicos com pacientes com DA.

Propentofilina. É um agente modulador neuroprotetor glial que mostrou eficácia em pacientes com DA e/ou DV, com melhora das avaliações globais e cognitivas. Os resulta­dos sugerem que a droga não apresenta ação apenas sintomá­tica, mas pode influenciar a fisiopatologia subjacente. Au­menta a adenosina extracelular através de ação inibidora sobre sua recaptação e na atividade da fosfodiesterase. Con­forme visto acima tem também ação estimulante da síntese de NGF.

Estrogênio. As evidências da ação protetora do estrogênio vêm, sobretudo de estudos epidemiológicos. Resultados de estudos experimentais indicam que o estrogênio ativa os neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal e a expressão de neurotrofina, além de possuir ação neuroprotetora. A terapêutica de reposição se mostrou benéfica no tratamento de demência em alguns estudos. Foi também associada com início mais tardio ou diminuição de risco de declínio cognitivo em estudos de mulheres pós-me­nopausa. Após revisão de 30 anos de estudos da literatura concluiu-se que existem mecanismos biológicos pelos quais o estrogênio po­deria levar a melhora da cognição, redução do risco para demência ou melhora da gravidade da demência, entretanto apontam para problemas metodológicos, e dados os conheci­dos riscos não recomendam a reposição de estrogênio para prevenção ou tratamento da DA ou outras demências até que ensaios clínicos adequados tenham sido realizados.

Antioxidantes

Vitamina E. Foi demonstrado experimentalmente que a vitamina E lentifica os processos de lesão e morte celular, gerando interesse no tratamento na DA e outras demências.

Amplo ensaio recente da ADCS, duplo-cego e com con­trole com placebo, em pacientes com DA de severidade moderada, mostrou um retardo significativo para alcançar os pontos terminais propostos (morte, institucionalização, perda das AVD ou demência severa), em comparação com um grupo placebo, com vitamina E (2.000 mg/dia) e selegilina (10 mg/dia), isolados ou associados.

O ensaio clínico com a vitamina E (alfatocoferol) não mostrou evidência de melhora funcional em relação à linha de base, mas apenas uma diminuição do declínio funcional, embora o decIínio cognitivo tenha sido similar em relação ao grupo placebo. O uso da vitamina E, com base nesses dados, pode ser indicado para pacientes com DA.

Selegilina (l-deprenil). É um inibidor seletivo da MAO-B, tendo sido sugerido que teria ação antioxidante ou neuropro­tetora, lentificando a progressão da DA, em casos de compro­metimento moderado. Há indicação de melhora cognitiva, além da funcional, podendo seu uso ser considerado para pacientes que não toleram ChEI. A dose padrão é de 5-10 mg/dia.

O tratamento associado de vitamina E com selegilina mostrou resultados um pouco menos favoráveis do que os com cada droga em separado, porém a diferença não foi estatisticamente significativa.

As implicações desses achados para o tratamento de DA leve ou incipiente ainda não estão claras, porém se o meca­nismo de ação dessas drogas compreende a interrupção da lesão oxidativa, é possível que tal mecanismo poderia ser benéfico em fases mais precoces da doença.

Antiinflamatórios

Estudos recentes demonstraram a presença de mecanismos inflamatórios e imunitários que acompanham o processo de­generativo da DA. Evidências epidemiológicas, prospectivas e neuropatológicas sugerem a possibilidade potencial do uso de drogas antiinflamatórias como aspirina, antiinflamatórios não-esteróides (p.ex., indometacina), apesar dos conhecidos efeitos colaterais sobre o sistema gastrointestinal. Encon­tram-se em andamento ensaios clínicos com drogas antiinfla­matórias não-esteróides além de um ensaio com prednisona sob os auspícios da ADCS. A hidroxicloroquina e a cloroqui­na, drogas antimaláricas com ação inibidora de várias etapas da "cascata inflamatória", também se encontram em fase de avaliação.

Distúrbios do metabolismo

Cálcio. O beta-amilóide apresenta efeito neurotóxico que interfere com a homeostasia do cálcio, promovendo influxo celular excessivo do mesmo. A toxicidade relacionada com cálcio parece estar envolvida na DV e possivelmente na DA. A nimodipina, bloqueador de canais de cálcio, se mostrou superior a placebo em diversos estudos, podendo ser uma opção terapêutica na DA.

Drogas ativadoras. Mesilatos ergolóides. Mistura de me­silatos ergolóides é utilizada no tratamento de comprometi­mento cognitivo. A capacidade desse composto de interferir nos níveis de cAMP levou sua inclusão entre as drogas metabolicamente ativas. É possível que tenha também ativi­dade agonista parcial a receptores DA, 5-HT e NA centrais. Meta-análise recente sugere certa melhora em algumas medidas neuropsicológicas e comportamentais. A eficácia questionável fala contra o uso de rotina desse medicamento no tratamento de demência, entretanto, quando outras opções não são possíveis em casos de DA, pode ser feita uma tenta­tiva, sendo a medicação continuada se houver relato de algum benefício.

Nootrópicos. Este termo se refere a compostos que ativam memória e aprendizagem, através de efeitos diretos no meta­bolismo cerebral. São derivados cíclicos do GABA, tendo o piracetam (Nootropil) como protótipo. Essa droga parece aumentar os níveis de cAMP e estimular o adenilato ciclase, influindo favoravelmente nos processos energéticos celulares. Estudos mostraram ação positiva em relação à memória e encontram-­se em andamento ensaios clínicos na DA. Outros nootrópi­cos/racetams, como o oxiracetam e aniracetam, vêm sendo estudados.

Ativadores de membrana. Ensaio clínico multicêntrico com fosfatidilserina, um fosfolipídio natural que pode alterar a fluidez da membrana, sugere um possível efeito positivo em pacientes com DA com comprometimento severo, em com­paração a um grupo menos comprometido.

Ginkgo biloba. Extratos derivados da Ginkgo biloba têm sido utilizados com relatos anedóticos de melhora cognitiva. Alguns estudos sistematizados recentes também referem re­sultados cognitivos favoráveis.

Neurotóxicos – "teoria do alumínio"

Alguns estudos epidemiológicos sugerem que a exposição crônica ao alumínio poderia ser um fator de risco na patogenia da DA, embora as evidências não sejam claras. O alumínio promoveria, em estudos experimentais, a agregação do beta­amilóide, além de induzir alterações citoesqueléticas. Estas observações levaram a tratamento de quelação com desferrio­xiamina, com relatos de lentificação do processo, embora sem comprovação adequada. Dois artigos recentes expõem a con­trovérsia sobre o tema. Estudos ressaltam a importância da ação neurotóxica do alumínio, embora apon­tando para questões sem respostas conclusivas, porém suge­rindo ser o alumínio na água um possível fator de risco para DA. Por outro lado, há contestação à hipótese após considerações de aspectos experimentais e neuropatológicos, assim como dos questionáveis resultados terapêuticos com um "quelante de ferro".

Transtornos de comportamento/psicológicos

Os transtornos de comportamento/psicológicos (não-cog­nitivos) correspondem a distúrbios que causam incapacidade, sofrimento e perda de qualidade de vida para o paciente e para a família/cuidadores, levando muitas vezes a institucionaliza­ção precoce.

Atualmente esse grupo de manifestações é designado por sinais e sintomas de comportamento e psicológicos da de­mência (behavioral and psychological signs and symptoms of dementia – BPSSD), caracterizados por sinais e sintomas de distúrbios da percepção, conteúdo de pensamento, humor ou comportamento que freqüentemente ocorrem em pacientes com demência.

Estas manifestações são elementos integrais da doença demenciante e a maior parte é atualmente acessível a trata­mento.

O sistema colinérgico, conforme visto, é considerado o mais implicado nos mecanismos cognitivos, embora também relacionado com os não-cognitivos, e seu comprometimento se relaciona nitidamente com aspectos disfuncionais. Os sis­temas monoarninérgicos, por sua vez, apresentam influência na modulação de funções cognitivas e se relacionam de modo predominante com as não-cognitivas, atribuindo-se ao seu comprometimento manifestações destas.

A degeneração dos principais núcleos monoaminérgicos do tronco cerebral que ocorre na DA deve contribuir para o aparecimento de transtornos de comportamento/psicológicos. Estudo do sistema dopaminérgico na DA e Down mostrou perda de neurônios pigmentados na ATV, enquanto os da SN encontrava-se menos afetada, correspondendo a padrão dife­rente ao da DP, e com projeções diferenciadas, já que a SN projeta de modo predominante para os gânglios da base, pela via meso-estriatal, enquanto a ATV, através da via meso-cor­ticolímbica, para o córtex frontal e estruturas límbicas. Estu­dos mostram também atrofia marcante ao nível de outros núcleos monoarninérgicos do tronco cerebral, como o locus coeruleus e da rafe, com redução da neurotransmissão nora­drenérgica e serotoninérgica.

As manifestações da BPSSD são freqüentes, podendo chegar a ocorrer em até 75% dos casos de demência. Com­preendem sintomas "psicopatológicos" (delírios, alucinações, depressão, ansiedade), comportamento locomotor (vagar, deambular mais/menos, rastrear, conferir, tentativa de sair de casa), comportamento alimentar (hiper/hipofagia, mudança, alimento não-apropriado), desordens do sono (insônia, troca de ciclo), comportamento agressivo (irritabilidade, agressivi­dade verbal/física, recusa de falar), comportamento sexual (verbal, exposição, inapropriado), comportamento bizarro (remexer/mover objetos, procurar, solicitações repetidas, ex­pressões estereotipadas, obsessividade). Tais manifestações se correlacionam com o estágio da doença e o estado cogni­tivo.

O tratamento farmacológico, quando indicado, deve seguir a regra "low and slow", isto é, começar com doses baixas da medicação e aumentar muito lentamente. Um dos objetivos é também a melhora de sintomas cognitivos. Pacientes com patologia cerebral são muito suscetíveis a psicotrópicos, a utilização de doses iniciais conforme habitualmente recomen­dadas para transtornos mentais pode levar à sedação, piora da cognição ou precipitar delirium. Os cuidados a serem lembrados podem ser exemplificados por medicamentos com efeitos anticolinérgicos, aos quais os pacientes com DA são especialmente sensíveis (produzindo declínio cognitivo e/ou delirium).

Os medicamentos comumente utilizados, dependendo dos sintomas apresentados pelo paciente, pertencem ao grupo dos neurolépticos (típicos, atípicos) (visando delírios/alucinações), antidepressivos/ansiolíticos (visando ansiedade-depressão) (tricíclicos, SSRl, IMAO [reversível, B], benzodiazepíni­cos, buspirona), hipnóticos (visando distúrbio do sono) (ben­zodiazepínicos, zolpidem (Stilnox, Lioram), prometazina (Fenergan), neurolépticos, anti­depressores), diversos (visando agitação/agressividade) (neu­rolépticos, benzodiazepínicos, antidepressores, anticonvulsi­vantes).

Em certas circunstâncias podem ser utilizados AChEI, mesmo em casos com comprometimento cognitivo severo, objetivando melhora de manifestações comportamentais/psi­cológicas, não somente através de alguma melhora cognitiva, como também por ação direta nos distúrbios, com resultados muitas vezes favoráveis. Assim, um estudo aberto (com tacri­na) sugere benefício em diversos transtornos de comporta­mento, como apatia, ansiedade, alucinações, comportamentos motores aberrantes e desinibição, tal uso sendo possivelmente extensível às outras drogas anticolinesterásicas.

Tratamentos combinados: associações medicamentosas

Pode se considerar, em analogia a outras patologias com­plexas, estratégias terapêuticas em que são utilizados vários dos medicamentos indicados/sugeridos para tratamento de quadros demenciais de modo combinado – associações me­dicamentosas. Parece lógico que a associação de drogas com diferentes mecanismos de ação poderia ter efeitos maiores do que uma medicação isolada. Assim a utilização de ChEl em associação com outras drogas colinomiméticas, IMAO-B, estrogênio, vitaminas e suplementos nutricionais, entre ou­tros, proposta por diversos autores, pode ser considerada.