Terceiro filho de uma família de nove, S. Weir Mitchell nasceu a 15 de fevereiro de 1829, em Filadélfia, onde seu pai, John Kearsley Mitchell, era professor de prática médica no Jefferson Medical College. Foi ali que obteve o seu diploma em 1850. Passou depois um ano na Europa, com uma de suas irmãs, ficou seduzido pelos trabalhos de Claude Bernard e do histologista Charles Robin e, voltando a Filadélfia em 1852, ajudou o pai em sua clientela. Apaixonou-se pela toxicologia e pelo estudo dos venenos. Em 1861, estourou a Guerra de Secessão, da qual participou como cirurgião. Teve ocasião de interessar-se pelos ferimentos dos nervos, aos quais dedicou uma monografia em 1864. Ensinou depois no Colégio de Medicina da sua cidade natal, trabalhando ao mesmo tempo no Hospital de Doenças Nervosas e Ortopédicas, onde ficaria durante cerca de 40 anos. Morreu a 4 de janeiro de 1914.
Weir Mitchell deixou mais de 550 publicações dedicadas à neurologia, à farmacologia e à toxicologia, e pode ser considerado como fundador da neurologia nos Estados Unidos. Se se interessou particularmente pelos fatores psicológicos de simulação e de majoração dos sintomas nas doenças do sistema nervoso, sua contribuição para a psiquiatria está representada por duas obras publicadas em 1871 e 1877: Wear and Tear or Hints for the Overworked (O esgotamento. Sugestões para os estressados) e Fat and Blood, How to Make Them (Gordura e sangue, como fabricá-Ios), que conquistou fama mundial através de oito edições e das traduções francesa, alemã, italiana e russa. Retomando a opinião geral de que um bom estado físico é a condição de uma boa saúde mental, Weir Mitchell preconizava um tratamento das desordens funcionais da histeria e da neurastenia associando o repouso, o isolamento, a superalimentação, as massagens e a eletroterapia. Esse "tratamento de repouso", que podia durar meses, esteve muito na moda, nos meios femininos e desocupados, mas o seu inventor, que recusava qualquer fator sexual na origem da histeria e só tinha desconfiança em relação às "perplexidades alemãs" da psicanálise nascente, nunca parece ter considerado que uma parte do seu sucesso poderia dever-se à relação psicológica que se estabelecia entre paciente e terapeuta.
S. Weir Mitchell, que até à idade avançada continuou sendo um esportista e um pescador assíduo, produziu também uma obra literária variada, indo do ensaio psicológico ao conto de fadas. A partir de 1866, publicou, às vezes sob a forma de folhetim, no Atlantic Monthly, contos e romances, em que evocou a atmosfera da sua Pensilvânia natal: os acontecimentos da Guerra de Secessão que marcaram muito a sua existência: Durante a guerra (1885), Roland Blake (1886), A cidade vermelha (1907), e até a Revolução Francesa: A história dos franceses (1899). Também escreveu diversas antologias de poemas, que seriam recolhidos, no ano de sua morte, em um volume único.