Psicofarmacologia II – Antidepressivos e Estabilizadores do Humor

Este artigo revisará os conceitos farmacológicos que formam a base teórica do uso das drogas antidepressivas e estabilizadoras do humor. O objetivo é apresentar ao lei­tor psi as idéias atuais sobre como funcionam os vários antidepressivos e estabilizadores do humor. O artigo explicará os mecanismos de ação dessas drogas.

A discussão sobre os antidepressivos se dá em nível conceitual, e não em nível pragmático. O leitor deve consultar livros-texto de farmacologia clínica para maiores detalhes acerca de doses, efeitos colaterais, interações medicamentosas e outras ques­tões relevantes para a prescrição dessas drogas na prática clínica.

A discussão dos antidepressivos e estabilizadores do humor começará com os clássicos inibidores da monoaminoxidase (lMAO) e antidepressivos tricíclicos (ADT), deslocando-se então para os agentes introduzidos na prática clínica mais recentemen­te. Este artigo explorará também vários antidepressivos em desenvolvimento.


Drogas Antidepressivas

Visão Geral da Hipótese do Receptor

Na verdade, devemos deixar claro que ainda não dispomos de explicação completa e adequada para o funcionamento dos antidepressivos. O que de fato sabemos com considerável segurança é que eles são eficazes em aliviar a depressão de maneira significativa com maior freqüência do que o placebo. Também sabemos que todos os antidepressivos eficazes apresentam interações imediatas e identificáveis com um ou mais receptores ou enzimas.

Esta ação farmacológica imediata freqüentemente tem o efeito de aumentar os níveis do neurotransmissor. Os itens seguintes revisarão os receptores e enzimas específicos que cada um dos vários antidepressivos influenciam quase imediatamente após a administração no paciente deprimido. Ainda há intensas pesquisas e debates envolvendo a forma como todas essas diferentes ações farmacológicas imediatas resul­tam, em última análise, na resposta antidepressiva algumas semanas após a administra­ção do antidepressivo.

A principal teoria para explicar o mecanismo de ação terapêutica tardia dos anti­depressivos é "a hipótese da down-regulation para menos dos receptores". Esta relaciona-se com a "hipótese da depressão baseada nos receptores". Conforme foi esta última hipó­tese propõe que a depressão esteja ligada ao funcionamento anormal dos receptores, "particularmente na up-regulation dos receptores serotonina-2.

Independentemente de os receptores estarem anormais na depressão e de quais sejam as ações dos antidepressivos sobre receptores e enzimas, a hipótese da ação antidepressiva com base nos receptores propõe que essas drogas, em última análise, causam down-regulation de importantes receptores; isto ocorre em consonância com o início tardio da ação antidepressiva dessas drogas.

Assim, o estado normal evolui para depressão à medida que o neurotransmissor é depletado e os receptores pós-sinápticos sofrem up-regulation. O aumento dos níveis de neurotransmissores por inibição da MAO ou pelo blo­queio das bombas de recaptura de monoaminas, em última análise, resulta na down-regulation dos receptores pós-sinápticos, cuja evolução está intima­mente relacionada com o tempo necessário para que o paciente se recupere da depressão.

As evidências que sustentam esta hipótese serão resumidas à medida que as ações farmacológicas imediatas de cada uma das drogas forem explicadas nos demais itens. Pode ser útil para o leitor ter em mente esta visão geral da hipótese para todas as classes de antidepressivos, à medida que for estudando cada uma delas. Embora tenhamos que observar a existência de problemas e inconsistências na hipótese dos receptores como explicação geral para todos os aspectos do funcionamento dos anti­depressivos, esta permanece a principal teoria para explicar a ação desses agentes. Deste modo, os receptores estão implicados não apenas nas teorias envolvendo a causa da depressão, mas também as ações dos antidepressi­vos.

Em resumo, parece que a maioria dos antidepressivos conhecidos tem uma ação em comum sobre certos receptores, fazendo com que sofram down-regulation (isto é, diminuindo-os ou dessensibilizando-os). Isto ocorre, tipicamente, de acordo com o tempo necessário para o início de seus efeitos terapêuticos. Embora os efeitos dos antidepressivos sobre alguns receptores e enzimas sejam imediatos, suas ações sobre outros receptores são tardias. Como as ações terapêuticas também são tardias, tem-se direcionado atenção crescente à descoberta de como os efeitos iniciais e imediatos sobre receptores e enzimas são traduzidos em ações tardias em outros receptores.

Este deslocamento da ênfase dos mecanismos farmacológicos imediatos das dro­gas para suas ações farmacológicas tardias é interessante por várias razões. Em pri­meiro lugar, a compreensão de como as ações iniciais originam as ações tardias pode fornecer a base para o entendimento do processo regulatório normal da neurotrans­missão. Em segundo lugar, compreendendo os mecanismos acima, pode-se explicar por que alguns pacientes não respondem aos antidepressivos, pois é possível que, nesses pacientes, as ações farmacológicas iniciais não sejam traduzidas nas necessárias ações farmacológicas tardias.

O conhecimento da base biológica da ausência de res­posta ao tratamento pode levar ao avanço, extremamente necessário, da farmacotera­pia da depressão, especificamente do tratamento eficaz para os pacientes deprimidos refratários ou que não respondem ao tratamento. Por fim, se compreendermos os principais eventos farmacológicos ligados às ações terapêuticas das drogas, será possível acelerá-Ios com futuras drogas. Se conseguirmos isso, tere­mos alcançado outro avanço altamente perseguido na farmacoterapia da depressão: o antidepressivo de início rápido.

De qualquer modo, o estado atual do conhecimento aponta para o receptor beta 1 na sinapse noradrenérgica e o receptor serotonina-2 na sinapse serotoninérgica como sendo os mais consistentemente conhecidos por sofrerem down-regulation provocada pelo maior número de antidepressivos existentes. Muitas das evidências para isso são oriundas de estudos pré-clínicos realizados em animais experimentais. No entanto, estão começando a surgir evidências de que realmente existe down-regu­lation dos receptores de serotonina nos pacientes deprimidos submetidos a tratamen­to com antidepressivos. Estas evidências podem estar ligadas aos resultados terapêuti­cos obtidos nesses pacientes.


lnibidores da Monoaminoxidase

Os primeiros antidepressivos clinicamente eficazes a serem descobertos foram os inibi­dores imediatos da enzima MAO. Foram desco­bertos acidentalmente ao observar-se que uma droga tuberculostática aliviava a depres­são que coexistia em alguns dos pacientes portadores de tuberculose. Logo descobriu-se que a droga tuberculostática, que possuía igualmente atividade antidepressiva, inibia a enzima MAO. Em seguida, demonstrou-se que a inibição da MAO não estava relacionada às suas ações tuberculostáticas, mas era o evento bioquímico imediato que, em última análise, originava suas ações antidepressivas. Esta descoberta deu origem à síntese de maior número de drogas nas décadas de 1950 e 1960. Essas drogas inibiam a MAO, mas não apresentavam propriedades adicionais indesejadas (como as propriedades tubercu­lostáticas). Embora mais conhecidos como poderosos antidepressivos, os lMAO também são agentes terapêuticos para certos transtornos de ansiedade, como o transtorno do pânico e a fobia social.


Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

IMAO clássicos – irreversíveis e não-seletivos

Fenelzina (Nardil)

Tranilcipromina (Parnate)

Isocarboxazida (Marplan)

Nialamida (Niamid)

IRMA – Inibidores reversíveis da MAO A

Moclobemida (Aurorix)

Inibidores seletivos da MAO B

Selegilina (Niar, Eldepril, Jumexil, Deprenil)

Todos os IMAO originais são inibidores enzimáticos irreversíveis. Ligam-se à MAO de modo irreversível, destruindo definitivamente a função desta enzima. A atividade enzimática só é restabelecida após a síntese de novas moléculas de MAO. Algumas vezes estes inibidores são chamados de "suicidas", porque, uma vez a enzima se ligando ao inibidor, este, em essência, comete suicídio, pois não mais exercerá sua função até que nova molécula de enzima seja sinte­tizada pelo DNA neuronal no núcleo da célula.

Existem dois subtipos de MAO, A e B. Ambas as formas são inibidas pelos IMAO originais que, portanto, não são seletivos. A forma A metaboliza as monoaminas neu­rotransmissoras mais intimamente ligadas à depressão (isto é, serotonina e noradre­nalina). Portanto, a forma A metaboliza também a amina mais intimamente ligada ao controle da pressão sangüínea (noradrenalina). Por causa destas observações, a inibi­ção da MAO A está associada às ações antidepressivas e aos problemáticos efeitos colaterais hipertensivos dos IMAO. Acredita-se que a forma B converte alguns substra­tos (aminas), denominados protoxinas, em toxinas que podem causar dano aos neurô­nios. A inibição da MAO B está ligada à prevenção de processos neurodegenerativos, como a doença de Parkinson.

Nos últimos anos, os IMAO se desenvolveram em dois aspectos. Um foi a produ­ção de inibidores seletivos de MAO A e MAO B. O outro avanço foi a síntese de ini­bidores reversíveis da MAO A. As implicações destes avanços são múltiplas. Uma das propriedades mais problemáticas dos IMAO originais irreversíveis e não-seletivos é o fato de que, após inibirem a MAO, as aminas ingeridas pelo paciente através da dieta podem causar perigosas elevações da pressão sangüínea. Normalmente tais aminas da dieta são metabolizadas com segurança pela MAO antes de causarem elevações da pressão sangüínea. No entanto, quando a MAO está inibida, a pres­são sangüínea pode aumentar repentina e dramaticamente, podendo provocar até mesmo hemorragia intracerebral e morte após a ingestão de certos alimentos ou bebi­das que contenham tiramina. Este risco pode ser controlado restringindo-se a dieta do paciente através da exclusão dos alimentos perigosos e também restringin­do-se o uso simultâneo de certos medicamentos perigosos (isto é, o analgésico meperidina [Demerol], os inibidores seletivos da recaptura de serotonina e os agentes simpaticomiméticos). O risco de crise hipertensiva e o incômodo da restrição dietéti­ca e medicamentosa geralmente são o preço que o paciente paga para obter os bene­fícios terapêuticos dos IMAO.

No caso dos inibidores da MAO B, nenhuma quantidade significativa de MAO A é inibida, sendo o risco de hipertensão provocada pelas aminas dietéticas essencialmen­te nulo. Os pacientes em uso de inibidores da MAO B com o propósito de prevenir a progressão da doença de Parkinson, por exemplo, não necessitam de dieta especial. Por outro lado, os inibidores da MAO B não são antidepressivos eficazes nas doses em que são seletivos para a MAO B.

Uma nova classe de IMAO está sendo introduzida na prática clínica para o trata­mento da depressão: são os inibidores reversíveis da MAO A (lRMA). Os IRMA representam grande passo no desenvolvimento de novos antidepressivos, porque são potencialmente capazes de fazer a inibição da MAO A muito mais segura no trata­mento da depressão. Isto é, os "inibidores suicidas" estão associados com os perigo­sos episódios hipertensivos mencionados anteriormente, que ocorrem quando os pacientes ingerem alimentos ricos em tiramina (p.ex., queijo). Esta chamada "reação do queijo" é causada quando a tiramina proveniente da dieta libera noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas. Quando a MAO é inibida irreversivel­mente, os níveis dessas aminas aumentam de maneira perigosa porque não são des­truídas pela MAO. A pressão sangüínea se eleva demasiadamente, causando até mesmo ruptura de vasos sangüíneos no cérebro.

Com o uso dos inibidores reversíveis da MAO, se o indivíduo ingere queijo, a tira­mina continua liberando aminas simpaticomiméticas, mas estas aminas irão deslocar o inibidor reversível para fora da enzima, permitindo que as perigosas aminas sejam des­truídas. É como se o bolo – ou queijo – também fosse comido pela enzima. Os IMAO reversíveis apresentam os mesmos efeitos terapêuticos dos inibidores suici­das, sem o perigo de reação tipo queijo no caso do paciente inadvertidamente ingerir tiramina na dieta.

Como tem havido crescentes aplicações para os IMAO nos transtornos de ansie­dade (p.ex., transtorno do pânico e fobia social), além da depressão, os IRMA apre­sentam o potencial de tornar muito mais seguro também o tratamento destes outros transtornos, através da inibição da MAO A.


Antidepressivos Tricíclicos

Clomipramina (Anafranil)

Imipramina (Tofranil)

Amitriptilina (Tryptanol)

Nortriptilina (Pamelor)

Protriptilina (Vivactil; Concordin)

Maprotilina (Ludiomil)

Amoxapina (Asendin)

Doxepina (Sinequan; Adapin)

Desipramina (Norpramin)

Trimipramina (Surmontil)

Os antidepressivos tricíclicos receberam esta denominação porque sua estrutura química contém três anéis. Foram sintetizados aproximadamente na mesma época em que foi demonstrado que outras moléculas de três anéis eram tranqüilizantes eficazes para a esquizofrenia (p. ex., os primeiros neurolépticos, como a clorpromazina). Os antidepressivos tricíclicos foram um fracasso quando testados como antipsicóticos. Mesmo tendo estrutura composta de três anéis, não eram eficazes no tratamento da esquizofrenia, e quase foram abandonados. No entan­to, durante esses ensaios, descobriu-se que eram antidepressivos. Isto é, clínicos aten­tos detectaram propriedades antidepressivas, porém não antipsicóticas, nos pacientes esquizofrênicos. Deste modo, as propriedades antidepressivas dos tricíclicos foram casualmente observadas nas décadas de 1950 e 1960, e eles acabaram sendo coloca­dos no mercado para o tratamento da depressão.

Muito tempo depois de suas propriedades antidepressivas terem sido observadas, descobriu-se que os antidepressivos tricíclicos bloqueavam as bombas de recaptura de serotonina e noradrenalina (e, em menor intensidade, a bomba de recaptura de dopa­mina). Além disso, essencialmente todos os antidepressivos tri­cíclicos apresentam pelo menos três outras ações: bloqueio de receptores colinérgi­cos muscarínicos, bloqueio de receptores H1 da histamina e bloqueio de receptores alfa 1 adrenérgicos. Acredita-se que o bloqueio das bombas de recaptura de serotonina e noradrenalina seja responsável pelas ações terapêuticas destas drogas. Já as outras três propriedades farmacológicas seriam responsáveis pelos efeitos colaterais dos ADT.  Alguns antidepressivos tri­cíclicos também têm a capacidade de bloquear receptores de serotonina-2, o que pode contribuir para as ações terapêuticas dos agentes com esta propriedade. O blo­queio dos receptores de serotonina-2 será discutido posteriormente no item que trata dos inibidores da recaptura/antagonistas de serotonina (IRAS).

Em termos das ações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos, eles funcionam essencialmente como moduladores alostéricos do processo de recaptura do neuro­transmissor. Especificamente, os ADT são moduladores alostéricos negativos.

Quando o neurotransmissor serotonina (ou noradrenalina) se liga aos seus sítios receptores seletivos no transportador, ele normalmente é transportado de volta para o neurônio pré-sináptico. Entretanto, quando certos antidepressivos se ligam ao sítio alostérico pró­ximo do transportador do neurotransmissor, este último perde a capacidade de ligar­-se, bloqueando assim o transporte responsável pela sua recaptura na sinapse. Desta maneira, a noradrenalina e a serotonina não podem ser conduzidas de volta para o neurônio pré-sináptico.

Em termos de efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos, o bloqueio dos receptores alfa 1 adrenérgicos provoca hipotensão ortostática e tontura. As ações anticolinérgicas nos receptores colinérgicos muscarínicos causam boca seca, visão borrada, retenção urinária e constipação. O bloqueio dos receptores H1 de histamina leva à sedação e ganho de peso.

O termo "antidepressivo tricíclico" é considerado arcaico pela farmacologia atual. Em primeiro lugar, atualmente, nem todos os antidepressivos que bloqueiam a recap­tura de aminas biogênicas são tricíclicos; os novos agentes podem ter um, dois, três ou quatro anéis em suas estruturas. Em segundo lugar, os antidepressivos tricíclicos não são apenas antidepressivos; alguns deles apresentam efeitos terapêuticos sobre o transtorno obsessivo-compulsivo e outros sobre o transtorno do pânico.

lnibidores Seletivos da Recaptura de Serotonina (ISRS)

Fluoxetina (Prozac)

Paroxetina (Aropax)

Fluvoxamina (Luvox)

Sertralina (Zoloft)

Citalopram (Cipramil)

Escitalopram (Lexapro)

Os problemáticos efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos estimularam a pes­quisa de drogas bloqueadoras da recaptura que não apresentassem os efeitos colaterais dos ADT. Além disso, os ADT são perigosos quando utilizados em doses excessivas (overdose), muitas vezes ingeridas pelos pacientes deprimidos. De fato, um suprimen­to suficiente para 15 dias de tratamento com a maioria dos ADT configura a dose letal para muitos pacientes. A maneira lógica de eliminar os efeitos colaterais dos ADT seria eliminar o bloqueio dos três receptores: colinérgico muscarínico, histaminérgico H1 e alfa 1 adrenérgico. Isto foi conseguido por um grupo de agentes denominados inibido­res seletivos da recaptura de serotonina (ISRS).

No entanto, os ISRS foram um pouco mais além: também perderam as proprieda­des de bloqueio da recaptura de noradrenalina. Isto foi motivo de grandes debates e consternação antes dos testes clínicos, pois muitos médi­cos e farmacologistas temiam que a eliminação do bloqueio de recaptura da NA enfra­quecesse os efeitos terapêuticos normalmente associados aos ADT.

Imagine-se a surpresa e a excitação quando foi demonstrado que os ISRS não só eram tão eficazes na depressão quanto os antigos ADT, como também eram desprovi­dos dos seus problemáticos ou perigosos efeitos colaterais; paradoxalmente, foi prova­do que os ISRS eram ainda mais úteis que a maioria dos ADT, com eficácia adicional no transtorno obsessivo-compulsivo (o que não existe na maioria dos ADT). Além disso, a aceitação dos ISRS tornou estes fármacos muito mais fáceis de serem administrados, aumentando a adesão dos pacientes aos esquemas terapêuticos e tor­nando estes medicamentos especialmente adequados para administração prolongada.

Isto é importante, pois estudos recentes indicam o tratamento de longa duração para manter remissões, prevenir recaídas e evitar recorrências.

Por outro lado, surgiram alguns problemas novos. Foram observadas agitação e acatisia (um tipo de desassossego motor), especialmente com a fluoxetina. Todos os membros da classe dos ISRS causam disfunções sexuais, especialmente anorgasmia nas mulheres e ejaculação retardada nos homens, em número significativo de pacien­tes. Nos USA irrompeu um furor na imprensa leiga após o relato de alguns casos de pacientes que se suicidaram em seguida à administração de fluoxetina.

A aná­lise cuidadosa dos bancos de dados envolvendo a administração de fluoxetina em todo o mundo, no entanto, até hoje não foi capaz de afirmar que a fluoxetina aumen­ta a freqüência de suicídios. Em um transtorno como a depressão, associada ao suicí­dio e também ao tratamento com antidepressivos, é inevitável que o suicídio freqüentemente seja associado ao tratamento antidepressivo.

Existe antigo adágio clínico afirmando que os pacientes deprimidos que estão começando a se recuperar após a instituição do tratamento antidepressivo podem finalmente conseguir energia para elaborar e executar o plano de suicídio; deste modo, os clínicos devem ficar alertas para a possibilidade de suicídio mesmo que o paciente esteja melhorando. Assim, todos os antidepressivos apresentam certo risco geral de serem associados ao suicídio, mesmo que esta relação não seja diretamente causal. Por outro lado, a maioria dos dados sustenta a proposição de que os antide­pressivos reduzem a freqüência de suicídios, e não o contrário, inclusive a fluoxetina.

Estudos recentes dos ISRS em animais experimentais sugerem que a hipótese da depressão com base nos receptores pode ser ampliada. Isto é, a ênfase tem sido desloca­da dos eventos que ocorrem no terminal axônico para os auto-recepto­res somatodendríticos próximos do corpo celular. Na depressão, os receptores pós-sinápticos podem estar up-regulated e a serotonina pode estar deficiente não apenas na área do terminal axônico, mas também nos auto-receptores somatodendríticos. Quando se administra um ISRS agudamente, há aumento da seroto­nina devido ao bloqueio da bomba de transporte. No entanto, isto ocorre inicialmente apenas na área do corpo celular situado na rafe do mesencéfalo, e não nas áreas do cére­bro onde os axônios terminam. A conseqüência da manutenção de níveis ele­vados de serotonina nos auto-receptores somatodendríticos é a down-regulation e a dessensibilização destes receptores.

Uma vez ocorrendo a down-regulation dos auto-receptores, a serotonina deixa de evitar sua própria liberação, o que resulta em uma enxurrada de 5-HT liberada de seus axônios e no aumento do fluxo de impulsos neuronais. A 5-HT somatodendrítica aumentada (devido ao bloqueio da bomba de transporte de 5-HT) gasta certo tempo para poder levar à down-regulation dos auto-receptores soma­todendríticos. Isto ocorre de maneira a permitir que o neurônio seja capaz de aumen­tar sua 5-HT nos terminais axônicos e elevar seus impulsos neuronais. Este atraso na chegada da 5-HT aos terminais axônicos pode ser responsável pelo atraso na down­-regulation dos receptores pós-sinápticos 5-HT2 e também pelo atraso nos resultados terapêuticos dos ISRS. Assim, esta teoria sugere mecanismo de cascata far­macológica através do qual os ISRS exerceriam suas ações terapêuticas; essa cascata seria hipoteticamente provocada pela restauração do tráfego de impulsos neuronais nos neurônios serotoninérgicos que levariam ao aumento na liberação de 5-HT nas sinapses do terminal axônico, tendo talvez como conseqüência a down-regulation do receptor pós-sináptico 5-HT2.

Existem corolários potencialmente excitantes nesta hipótese. Primeiro, se o aumento final da serotonina nas sinapses axônicas é crítico, então sua não-ocorrência pode explicar por que alguns pacientes respondem ao ISRS e outros não. Além disso, se for possível desenvolver novas drogas para aumentar a serotonina no local certo e em maior velocidade, isto poderá resultar no muito procurado antidepressivo de ação rápida. Tais idéias são meras hipóteses de pesquisa no momento, mas podem levar a estudos adicionais que esclareçam os eventos moleculares que são importantes media­dores na doença depressiva e também nas respostas ao tratamento antidepressivo.


Bloqueadores da Recaptura de Noradrenalina e Dopamina (Moduladores Adrenérgicos)

Bupropiona (Wellbutrim; Ziban)

A bupropiona é o protótipo do grupo dos bloqueadores da recaptura de noradrenali­na e dopamina (IRND), havendo outras drogas em testes clínicos no pre­sente momento. Durante muitos anos não se conhecia com clareza o mecanismo de ação da bupropiona. Esta, por si mesma, apresenta fracas propriedades de recaptura de dopamina e propriedades mais fracas ainda de recaptura de noradrenalina. A ação da droga, no entanto, sempre pareceu mais poderosa do que estas fracas proprieda­des poderiam explicar, levando a explicações de que a bupropiona agiria de forma relativamente vaga como modulador dopaminérgico ou adrenérgico de algum tipo. Recentemente, foi descoberto que a bupropiona é metabolizada em metabólito ativo que age como bloqueador da recaptura de noradrenalina e dopamina mais poderoso do que a própria bupropiona; além disso, este metabólito também está concentrado no cérebro. Portanto, de alguma forma a bupropiona é mais uma pró-droga (isto é, um precursor) do que droga em si mesma. Ou seja, ela dá origem à droga real, neste caso seu metabólito hidroxilado ativo, e é esse metabólito o verdadeiro mediador da eficácia antidepressiva, sobretudo através do bloqueio da recaptura de noradrenalina e dopamina. Muitos dos agentes experimentais que estão sendo testados como antidepressivos são inibidores duplos da recaptura de noradrenalina e dopami­na, inibidores seletivos da recaptura de noradrenalina ou inibidores seletivos da recap­tura de dopamina.

A bupropiona é antidepressivo eficaz, tendo em geral propriedades ativadoras ou mesmo estimulantes. Apresenta incidência aumentada de convulsões do tipo grande mal, em comparação com outros antidepressivos que também causam convulsões, mas em menor freqüência. Uma nova formulação de bupropiona de liberação controlada se constitui em melhoramento promissor, podendo reduzir tanto a freqüência de tomada do medicamento para apenas uma ou duas vezes ao dia como também os efeitos cola­terais associados com os níveis plasmáticos máximos da droga. Curiosamente, a bupro­piona não parece estar associada à produção de incômodas disfunções sexuais que podem ocorrer com os ISRS, provavelmente porque a bupropiona não apresenta com­ponente serotoninérgico significativo em seu mecanismo de ação. Assim, ela pode ser antidepressivo útil não apenas para os pacientes que não toleram os efeitos colaterais serotoninérgicos dos ISRS, mas, também, para os pacientes cuja depressão não respon­de ao aumento dos níveis de serotonina causado pelos ISRS.

A bupropiona é prescrita predominantemente nos USA, principalmente psiquiatras, enquanto que a maioria dos outros antidepressivos são prescritos no mundo todo, e predominantemente por médicos não-psiquiatras que tratam depressão.


lnibidores da Recaptura de Serotonina e Noradrenalina (Inibidores de Dupla Recaptura)

Venlafaxina (Efexor)

Duloxetina (Cymbalta)

Uma nova classe de agentes terapêuticos está sendo introduzida: os inibidores de dupla recaptura, também chamados de inibidores da recaptura de serotonina e nora­drenalina (IRSN). A designação "inibidores de dupla recaptura" pode cau­sar confusão porque muitos agentes apresentam ações farmacológicas duplas, incluin­do a inibição da recaptura de 5-HT e NA. O que torna única a venlafaxina, o protótipo deste grupo de IRSN, é que ela apresenta as propriedades de inibição da recaptura de NA e 5-HT (e em menor intensidade DA) dos ADT clássicos, porém sem as propriedades de bloqueio dos receptores alfa 1, colinérgicos ou histaminérgicos. Dependendo da dose, a venlafaxina apresenta diferentes graus de inibição da recap­tura de 5-HT (mais potente e presente em baixas doses), da recaptura de NA (potên­cia moderada e presente em altas doses) e da recaptura de DA (menos potente e pre­sente em doses máximas).

Embora bem documentados como antidepressivos eficazes, ainda não se sabe ao certo se os IRSN apresentam vantagens sobre os ISRS em termos de eficácia ou efei­tos colaterais. Teoricamente, a adição do bloqueio da recaptura de NA (e, em menor intensidade, DA) ao bloqueio da recaptura de 5-HT poderia aumentar sua eficácia, em comparação com os ISRS. Será que a administração do bloqueador de dupla recaptura seria equivalente à administração simultânea de um ISRS e bupro­piona?

Existem estudos em andamento para determinar se o início da ação é mais rápido com o bloqueio de dupla recaptura da serotonina e noradrenalina (RSN), em compa­ração com o bloqueador seletivo de recaptura (como os ISRS) ou com um modulador adrenérgico (lRND, como a bupropiona). Existem outros estudos em andamento bus­cando determinar se os inibidores de dupla recaptura de 5-HT e de NA apresentam maior grau de eficácia em comparação com outras classes farmacológicas de antide­pressivos. Por fim, atualmente existem pesquisas acerca de novos usos terapêuticos (como, por exemplo, na dor crônica) dos inibidores de dupla recaptura da 5-HT e da NA. O primeiro destes agentes (lRSN) a ser introduzido na prática clínica foi a venlafa­xina. Outro agente semelhante que já foi lançado é a duloxetina.


lnibidores de Recaptura/Antagonistas da Serotonina-2: Ações Duplas como Antagonistas dos Receptores Serotonina-2 e como lnibidores da Recaptura de Serotonina

Trazodona (Tombran)

Nefazodona (Serzone)

Vários antidepressivos apresentam a capacidade de bloquear simultaneamente os receptores serotonina-2 e a recaptura de serotonina. De fato, alguns dos antidepressi­vos tricíclicos discutidos anteriormente (tais como amitriptilina, nortriptilina, doxepi­na e outros) apresentam esta combinação de ações na sinapse de serotonina. Como a potência do bloqueio dos receptores serotonina-2 varia consideravelmente entre os tricíclicos, não se sabe com certeza quão importante seria esta ação para os efeitos terapêuticos dos antidepressivos tricíclicos em geral.

No entanto, existe outra classe química de antidepressivos conhecida como
fenil­piperazinas. A ação farmacológica mais poderosa das fenilpiperazinas é o bloqueio dos receptores serotonina-2. Nesta classe incluem-se os agentes trazodona e nefazodo­na. Estes dois agentes também bloqueiam a recaptura de serotonina, porém de modo menos potente do que os antidepressivos tricíclicos ou os ISRS. Como se acredita que o mecanismo farmacológico de ação destes agentes seja derivado predominantemente da combinação de antagonismo poderoso aos receptores serotonina-2 com bloqueio mais fraco da recaptura de serotonina, eles são classificados separadamente como IRAS (inibidores de recaptura e antagonistas de serotonina 2).

A trazodona é o primeiro membro deste grupo de antidepressivos denominado IRAS. Ela também bloqueia os receptores alfa 1 e os receptores de histamina. Talvez devido às suas propriedades de bloqueio do receptor de histamina, a tra­zodona é extremamente sedativa e, de fato, é excelente hipnótico não-indutor de dependência. Entretanto, a trazodona nunca foi formalmente aprovada nem colocada no mercado para esta indicação. É também antidepressivo, dintinguindo-se farmacolo­gicamente dos tricíclicos por não apresentar propriedades de potente bloqueio da recaptura de noradrenalina nem tampouco potente bloqueio dos receptores colinérgi­cos. Um efeito colateral raro, mas problemático é o priapismo (ereção prolongada em homens, geralmente dolorosa), que pode ser tratado pela injeção de agonistas alfa­ adrenérgicos no pênis, prevenindo danos vasculares.

A nefazodona é um novo membro da classe IRAS de antidepressivos. Como a tra­zodona, a nefazodona é potente antagonista 5-HT2 com ações secundárias como inibi­dor da recaptura de serotonina. É muito menos sedativa que a trazodona, talvez porque seja menos potente bloqueadora dos receptores de histamina. A nefazo­dona também bloqueia os receptores alfa. Em contraste com a trazodona, a nefazodo­na bloqueia fracamente a recaptura de serotonina, bem como a recaptura de nora­drenalina.

A principal distinção entre os IRAS e as outras classes de antidepressivos é que os primeiros são predominantemente antagonistas 5-HT2 e apresentam componente mais fraco de inibição da recaptura de serotonina. Quando a recaptura de serotonina é inibida seletivamente, como acontece com os ISRS, essencialmente todos os recep­tores de serotonina são estimulados pelo aumento dos seus níveis. Embora tenha-se provado que esta propriedade seja útil no tratamento da depressão e de outros transtornos, isto também tem um custo. Por exemplo, a estimulação dos receptores 5-HTIA na rafe pode ajudar na depressão, mas a estimulação dos receptores 5-HT2 no prosencéfalo pode causar agitação ou ansiedade, e a estimulação dos receptores 5-HT2 na medula espinhal pode provocar disfunções sexuais. Assim, o agente que combine bloqueio da recaptura de 5-HT com antagonismo mais forte aos receptores 5-HT2 teoricamente reduziria as ações indesejadas oriundas do estímulo da serotonina sobre os receptores 5-HT2. Neste caso, a competição entre fraco blo­queio da recaptura e o forte antagonismo 5-HT2 resulta em última análise em antago­nismo no receptor 5-HT2.

Os IRAS, de fato, parecem não apresentar as propriedades ativadoras de alguns dos ISRS, tais como agitação, ansiedade e acatisia. Além disso, os IRAS também não apre­sentam as disfunções sexuais associadas aos ISRS. A nefazodona, embora seja quimica­mente relacionada à trazodona, parece não apresentar algumas propriedades da trazo­dona, tais como: forte sedação, ação anti-histamínica e antagonismo alfa 1 in vivo. A eliminação da atividade anti-histamínica indesejada poderia explicar a maior tolerabili­dade (especialmente menor sedação) da nefazodona sobre a trazodona.

Outra diferença entre trazodona e nefazodona é a de que esta apresenta, in vivo, propriedades apenas muito fracas de antagonismo aIfa, embora antagonize a ligação aos receptores alfa in vitro. A diferença pode residir no fato de que a nefazodona tem também a capacidade de inibir a captura de noradrenalina, capacidade esta que a tra­zodona não possui. Assim, na sinapse noradrenérgica, bloqueios de intensidades relativamente iguais dos receptores alfa e da recaptura de noradrenalina podem contrabalançar a nefazodona. Ou seja, o bloqueio da recaptura de noradrenalina provoca aumento da noradrenalina sináptica que compete com a nefa­zodona pelo receptor alfa, contrabalançando as ações da nefazodona sobre este recep­tor. Quando se trata de trazodona, não existe bloqueio da recaptura de noradrenalina para contrabalançar o antagonismo ao receptor alfa. Assim, as proprieda­des de antagonismo alfa são predominantes para a trazodona. Esta diferen­ça pode ser responsável pela reduzida incidência de hipotensão ortostática e (até o momento) nenhum caso de priapismo com a nefazodona, em comparação com a trazodona.

A melhora do perfil de efeitos colaterais da trazodona pela eliminação de indeseja­das propriedades de bloqueio de receptores é uma estratégia comparável ao aumento da tolerabilidade dos ISRS sobre os ADT após a remoção das propriedades sobre receptores histamínicos, muscarínicos e aIfa-adrenérgicos. Ainda não foi demonstrado se a nefazodona apresenta eficácia inovadora devida às suas predominantes proprieda­des de antagonismo 5-HT2.


Antidepressivos em Ensaios Clínicos e Futuros Antidepressivos

Embora nenhum antidepressivo tenha melhorado a eficácia dos ADT ou dos IMAO, os ISRS, os IRSN e os novos IRAS têm melhorado os perfis de efeitos colaterais. Atualmente, necessitamos de antidepressivos que funcionem mais rapidamente e em mais de dois terços dos pacientes. Vários candidatos teóricos estão em desenvolvi­mento. Uma amostra destes é fornecida a seguir, sendo todos eles variações envolven­do o tema da modulação de neurônios adrenérgicos ou serotoninérgicos com meca­nismos farmacológicos inovadores.


Moduladores Adrenérgicos

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE NORADRENALINA

Reboxetina (Prolift)

A reboxetina é um inibidor altamente seletivo e potente da recaptação da noradrenalina. A inibição da recaptação e o conseqüente aumento da disponibilidade da noradrenalina na fenda sináptica e a alteração da transmissão noradrenérgica estão entre os mecanismos de ação mais importantes dos antidepressivos conhecidos. Estudos in vitro demonstraram que a reboxetina não possui afinidade significativa por receptores adrenérgicos (alfa1, alfa2, beta) e muscarínicos. A ligação a estes receptores foi descrita como estando associada a efeitos colaterais cardiovasculares, anticolinérgicos e sedativos de outros medicamentos antidepressivos. Nas doses terapeuticamente eficazes, a reboxetina não apresenta ligação significativa aos receptores da histamina e dopamina. Em voluntários saudáveis, a administração de doses únicas de 1 mg e 3 mg de reboxetina foi acompanhada por efeitos no SNC dose-dependentes com alterações do EEG (diminuição da voltagem) das ondas teta e beta rápida na derivação fronto-central e melhora da performance (teste de peg-board).


ANTAGONISTAS ALFA 2

Embora atualmente não existam no mercado antagonis­tas alfa 2 seletivos, os agentes não-seletivos mianserina (Tolvon) (também apresenta algum antagonismo de serotonina-2) e mirtazapina (Remeron) (também apresenta algum antagonismo de alfa 1) estão disponíveis na Europa e no Brasil. Estes e outros estão em testes no mundo intei­ro. Os corpos dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus e também seus ter­minais nervosos pré-sinápticos espalhados por todo o cérebro são povoados com receptores alfa 2 adrenérgicos. Os receptores alfa 2 são receptores de feedback negativo que freiam o fluxo da noradrenalina libera­da por esses neurônios, interrompendo a liberação deste neurotransmissor. O blo­queio dos receptores alfa 2 tem efeito semelhante ao do corte no cabo do freio, e a liberação de noradrenalina continua ininterruptamente. Teoricamente, o bloqueio dos receptores alfa 2 pré-sinápticos interromperia o feedback negativo da noradrenalina que bloqueia sua própria liberação. Isto deveria aumentar a ação da NA na sinapse e causar forte down-regulation dos receptores beta 1 adrenérgicos, como tem sido demonstrado em modelos pré-clínicos. Poderia ser mais rápido provocar down-regu­lation destes receptores do que bloquear a recaptura de NA. A down-regulation que se consegue com o bloqueio dos receptores alfa 2 pré-sinápticos pode até mesmo ser mais rápida do que aquela conseguida através do bloqueio da recaptura de noradre­nalina. Embora promissores em termos de eficácia como antidepressivos em alguns estudos, vários antagonistas alfa 2 seletivos têm apresentado efeitos colaterais inacei­táveis, incluindo priapismo em homens e perigosas interações medicamentosas cau­sando hipertensão e também ansiedade. Com a descoberta de numerosos subtipos de receptores alfa-adrenérgicos, pode ser possível a síntese de drogas mais seguras.


AGONISTAS BETA

Os receptores beta-adrenérgicos podem rapidamente sofrer down-regualtion provocada por agonistas. Caso essa seja uma ação desejada do anti­depressivo, os agonistas beta podem ser úteis. Até a presente data, não foi possível identificar agonistas beta que penetrassem com sucesso no cérebro sem ser ao mesmo tempo cardiotóxicos. Pesquisando agonistas beta mais seguros, talvez como agonistas parciais, se possa melhorar suas propriedades farmacológicas.


SISTEMAS DE SEGUNDOS-MENSAGEIROS

O aumento do funcionamento adre­nérgico distalmente ao sítio de ocupação do receptor pode teoricamente ser conse­guido tendo como alvos as proteínas G ou a enzima adenilato-ciclase. Estes dois tipos de agentes estão em desenvolvimento. O rolipram tem-se demonstrado promissor como antidepressivo que bloqueia a destruição do segundo-mensageiro AMP (mono­fosfato de adenosina) cíclico.


Sistemas de Modulação da Serotonina

AMPLIADORES DA RECAPTURA DE SEROTONINA

A tianeptina (Stablon) é o exemplo de agen­te que modifica alostericamente a recaptura de serotonina de maneira quase oposta àquela dos ISRS. Embora, em teoria, isto possa parecer potencialmente capaz de cau­sar depressão, e não de tratá-Ia, a tianeptina na verdade parece ser antidepressiva.


ANTAGONISTAS 5-HT2 PUROS

Mianserina, mirtazapina, trazodona, nefazodona e outros apresentam propriedades antagonistas de 5-HT2, mas cada um deles está associado a ações farmacológicas adicionais. Embora pudesse ser predito que um antagonista 5-HT2 seletivo poderia ser antidepressivo mais puro e seguro, aqueles que têm sido testados até hoje na verdade parecem menos impressionantes do que os antidepressivos padrões. Talvez seja descoberto algum uso inovador para os antagonistas 5-HT2 puros. Amesergida e ritanserina são exemplos de antagonistas 5-HT2 puros.


AGONISTAS 5-HT1A

Estes compostos têm sido usados predominantemente como ansiolíticos, mas testes clínicos sugerem que eles podem também ser antide­pressivos. A moderna farmacologia, com as tecnologias que dela advêm, pode propor­cionar maior utilidade destes agentes, permitindo a administração do medicamento uma vez ao dia, em doses mais altas e com menos efeitos colaterais do que os apre­sentados pelos regimes posológicos atualmente empregados para tratar a ansiedade.


POLIFARMÁCIA DE MOLÉCULA ÚNICA

A sabedoria farmacológica convencional sempre se direcionou para uma única ação da droga, procurando eliminar as ações indesejáveis geralmente responsáveis pelos efeitos colaterais. No entanto, está surgin­do corrente de pensamento contrário. Com base nas observações de que os casos refratários são tratados empiricamente com combinações de drogas, parece possível que múltiplas ações farmacológicas possam levar ao rápido início da ação antidepres­siva ou ao efeito antidepressivo em maior proporção de pacientes. De fato, vários dos antidepressivos mais novos apresentam a característica de "polifarmácia intramolecu­lar". Por exemplo, o IRSN venlafaxina inibe tanto a recaptura de NA quanto de 5-HT; o IRAS nefazodona bloqueia os receptores 5-HT2 e a recaptura de 5-HT. Atualmente estão em testes clínicos várias combinações de dois sítios de ações terapêuticas (conhecidas ou presumidas) para uma única droga.


Drogas Estabilizadoras do Humor

Lítio (Carbolitium)

Os transtornos do humor, caracterizados por elevações do humor acima do normal, bem como depressões, cujo humor se encontra abaixo da normalidade, são classica­mente tratados com lítio. O lítio é um íon cujo mecanismo de ação é incerto. As hipó­teses para este mecanismo envolvem sítios além do receptor, no sistema de segundos-­mensageiros; talvez o lítio atue como inibidor da enzima envolvida no sistema fosfati­dil inositol, denominada inositol monofosfatase, ou como modulador das proteínas G. O lítio não apenas trata os episódios agudos de mania e hipomania, como também foi o primeiro agente psicotrópico demonstrado capaz de prevenir os episó­dios recorrentes do Transtorno Afetivo Bipolar. Infelizmente, o lítio apresenta muitos efeitos colaterais que podem limitar grande­mente sua utilidade e aceitabilidade na prática clínica.

Carbamazepina (Tegretol)

Ácido Valpróico e Valproatos  (Depakote)

Com base nas teorias de que a mania pode levar a mais episódios de mania, foi estabe­lecido paralelo lógico com os transtornos convulsivos. Assim, foram conduzidos estudos com certos anticonvulsivantes (incluindo carbamazepina e ácido valpróico). Estes estudos demonstraram, em última análise, a eficácia destes agentes no transtorno maníaco-depressivo de maneira geral e também nos pacientes refratários ao lítio. Não se conhece o mecanismo de ação da carbamazepina e do ácido valprói­co, mas algumas teorias importantes ligam estas drogas à modulação do sistema do ácido gama-aminobutírico (GABA).


Agentes Experimentais que Mimetizam o Lítio e os Futuros Estabilizadores do Humor

Consideradas as limitações dos tratamentos atuais da mania, continuam as pesquisas por melhor agente que mimetize o lítio. Um dos objetivos é produzir o inibidor da monofosfatase de inositol. Outro é direcionado para as proteínas G. Tais agentes podem ser desprovidos de consideráveis efeitos colaterais do lítio, incluindo neuroló­gicos, renais e outros. Existem algumas evidências de que os bloqueadores dos canais de cálcio também podem ajudar no tratamento da mania em alguns pacientes.


Combinações de Drogas para Pacientes Refratários ao Tratamento – Polifarmácia Racional

Até aqui abordamos muitos membros individuais da "farmácia da depressão". Desta maneira, constatamos que mais de uma dúzia de agentes farmacológicos isola­dos podem ser úteis no tratamento do caso típico de depressão. No entanto, os psico­farmacologistas estão cada vez mais sendo solicitados a fornecer tratamento aos pacientes que não respondem a uma ou outra das várias drogas antidepressivas dispo­níveis na farmácia da depressão.

Tais casos refratários ao tratamento têm sido classicamente abordados com um algo­ritmo, tentando-se inicialmente agentes isolados de diferentes classes farmacológicas. Em seguida, os agentes isolados iniciais recebem o reforço da segunda droga. Têm-se desta maneira várias possíveis combinações. Classicamente, uma combinação a ser tentada é reforçar o ADT com lítio (combinação clássica). Pode-se até combinar, com muito cuidado, um ADT com IMAO (combinação usada com cautela nos USA, mas não no Brasil). Mais recentemente, ADT padrões têm sido reforçados com hormônios tireoidianos (combina­ção hormonal), mesmo em pacientes com função tireoidiana normal. Esta combinação hormonal está especialmente indicada nos casos em que os transtornos do humor são bipolares (maníaco-depressivos) e de ciclos rápidos.

Outra terapia de combinação hor­monal é o uso de antidepressivo de primeira linha, especialmente um ISRS, associado à terapia de reposição estrogênica em mulheres que se encontram na fase peri ou pós­-menopausa, refratárias ao tratamento com monoterapias.

Mais recentemente, tem havido a tendência de reforçar os agentes serotoninérgi­cos com vários agentes de reforço, tais como buspirona, fenfluramina e trazodona ou nefazodona (combinação de serotonina). Isto pode ser especialmente dese­jável para os "transtornos do espectro da serotonina" (p.ex.: depressão associada a sintomas de transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do pânico, fobia social ou bulimia). Outra estratégia de reforço farmacológico é aumentar a atividade adrenérgi­ca de um dos agentes noradrenérgicos/dopaminérgicos (p.ex.: o ADT desipramina, ou a bupropiona, ou doses moderadas ou altas de venlafaxina) com agentes adrenérgicos adicionais (p.ex.: anfetamina, metilfenidato, pemolina, bromocriptina, fenteramina ou mazindol) (combinação adrenérgica). Esta combinação pode ser especial­mente útil para os pacientes com depressão retardada ou melancólica, ou para aque­les que necessitam da administração concomitante de estabilizadores do humor para o tratamento de transtornos bipolares. Nos pacientes que apresentam maior refratariedade, pode ser necessário usar estratégias de associação das combinações adrenérgicas com as de serotonina (combinações heróicas).

O fracasso em responder à vasta gama de antidepressivos, usados em separado ou em combinações, é o principal fator que indica a consideração de EletroConvulsoTerapia. Infelizmente, não existem critérios clínicos muito bons que orientem o uso de antidepressivos em combinação; o melhor a fazer é deixar esta estratégia para ser utilizada pelos especialistas em psico­farmacologia que estão familiarizados com esta abordagem e suas aplicações aos pacientes mais resistentes, incapazes de responder a abordagens mais simples e possi­velmente mais seguras.

Observação do Autor: este artigo de atualização eu escrevi baseado em Revistas de Psicofarmacologia atuais norte-americanas, onde mais se pesquisam e descobrem novas formulações de fármacos psicoativos. É curioso de se perceber que várias drogas que nos USA ainda estão em testes experimentais, e, portanto, que não foram aprovadas pela FDA de lá, já estão à disposição no mercado brasileiro, mostrando que o grande teste destas drogas inovadoras somos nós do enésimo mundo.

About Adalberto Tripicchio

Psiquiatra - Pós-doc em Filosofia Membro do Viktor Frankl Institute Vienna Docente da BI Foundation FGV/Berkeley
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