TOC como doença auto-imune (?!)

Introdução

O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) atinge cerca de 2,5% de indivíduos na população geral. A sintomatolo­gia característica do TOC também se faz pre­sente em outras situações, em especial nos demais Transtornos do espectro Obsessivo­Compulsivo, como a Síndrome de Tourette (ST). Apesar da prevalência e dos altos custos anu­ais decorrentes dos transtornos citados, pouco se sabe acerca de sua etiologia. Aceita-se, atu­almente, a ocorrência de herança multifatorial nos indivíduos portadores, ou seja, uma heran­ça genética associada à resposta do indivíduo a estressores ambientais. Entretanto, ainda não foi identificada a carga genética específica para pacientes suscetíveis ao TOC e demais transtornos associados. Postula-se, portanto, a importância dos estressores ou fatores de risco para o desenvolvimento de tais patologias.

Uma das mais recentes teorias, envolven­do fatores de risco associados ao TOC, correla­ciona a ocorrência de infecção estreptocócica precedendo quadro, por vezes transitório, de TOC e Transtornos de Tique (como ST) em crianças. Mesmo em se tratando de uma cons­tatação recente, aplicável apenas a um quadro específico3 (sintomas subitamente estabeleci­dos ou exacerbação dramática de sintomatolo­gia pré-existente), a "hipótese imunológica" pode representar um avanço no entendimento da fisiopatologia do TOC, bem como no seu tratamento.

Partindo do modelo já conhecido da Coréia de Sydenham pós-febre reumática, assim como do quadro clínico, das alterações imunes e de neuroimagem observadas no TOC, foi proposto um subgrupo de TOC em crianças denominado PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychia­tric disorders associated with streptococal in­fections). Tal entidade não apenas define um fator de risco específico (infecção primária por estreptococo Beta-hemolítico do grupo A) como também promove a discussão sobre diagnósti­co diferencial e tratamento – uma vez se tratan­do de origem imunológica, terapias imunomo­dulatórias podem ser alternativas eficazes.

Critérios Diagnósticos

Poucos autores discordam dos critérios diagnósticos propostos para PANDAS por Swe­do et al em 1998. Apenas um critério, o que define PANDAS como sendo uma entidade exclusivamente pediátri­ca, por vezes, é discutido, uma vez que vários artigos (principalmente relatos de caso) pro­põem a existência de PANDAS em adultos.

Apesar dos critérios de Swedo terem sido definidos com embasamento em observações clínicas, é praticamente unânime a aceitação dos mesmos pela comunidade científica.        

Coréia de Sydenham como modelo inicial para a hipótese imunológica

A partir da observação de que a Coréia de Sydenham (CS) poderia ter uma origem imuno­lógica, e do fato de que estes pacientes tam­bém apresentavam sintomas obsessivo-com­pulsivos, alguns autores tentaram relacionar essa etiologia imunológica ao TOC. Por esse motivo, a CS passou a ser um modelo de hipó­tese imunológica para transtornos psiclínicos.

A Coréia de Sydenham é uma síndrome neuropsiclínica que ocorre geralmente em crianças pré-púberes e que se manifesta após uma infecção por estreptococo Beta-hemolítico do grupo A. Ocorre em menos de 10% dos pacien­tes com febre reumática e difere das outras manifestações, porém faz parte do complexo da febre reumática e deve ser tratada com tal. Além da coréia, que dá nome à Síndrome, sintomas psi­ característicos também estão presen­tes, incluindo: uma síndrome similar ao Trans­torno de Hiperatividade e Déficit de Atenção (TADH) e sintomas obsessivo-compulsivos em alguns casos.

Sir William Osler foi o primeiro a constatar a relação da sintomatologia obsessivo-compul­siva com a coréia de Sydenham quando des­creveu "uma persistência no comportamento" de indivíduos portadores. Esta sintomatologia, por vezes atípica, da Coréia de Sydenham pas­sou a sugerir a existência de um subgrupo, representando uma forma mais branda da pato­logia, causando TOC e tiques, porém, sem ma­nifestação de coréia propriamente dita.

Na coréia de Sydenham, em um processo conhecido como "mimetismo molecular", anti­corpos antiestreptocócicos realizam uma rea­ção cruzada com proteínas dos gânglios da base causando uma resposta inflamatória, res­ponsável pela manifestação característica da Síndrome. Corroborando com a relação TOC / Coréia de Sydenham estudos recentes indicam o comprometimento e a disfunção dos gânglios da base, bem como a presença de anticorpos antineuronais em ambas as patologias.

A partir, portanto, do modelo já conhecido da Coréia de Sydenham, Swedo et al propuse­ram um subgrupo de pacientes pediátricos com história recente de infecção por estreptococo Beta-hemolítico do grupo A, manifestação atípica de TOC e ausência na história prévia de Febre Reumática ou Coréia de Sydenham. Tal subgru­po passou a ser denominado PANDAS (pedia­tric autoimmune neuropsychiatric disorders as­sociated with streptococal infections).

Epidemiologia

Estudos sugerem a prevalência de 2,5% de TOC na população geral 1. Em populações abai­xo de 18 anos de idade, estudos apontam uma prevalência que varia de 1% a 2%. A prevalên­cia de PANDAS é desconhecida. Um estudo indica que, em crianças com história recente (menos de 6 semanas) de infecção estreptocó­cica e com Transtorno de Tique controlado, cerca de 11% sofrem exacerbação dos sinto­mas. A dificuldade diagnóstica constitui-se no principal viés para um levantamento preciso da incidência de PANDAS na população.

Critérios Diagnósticos para PANDAS

Inicialmente proposto por Swedo et al, a hipótese imunológica foi pesquisada, com a in­tenção de definir critérios diagnósticos, em um grupo de 50 crianças com TOC e história prévia de infecção por estreptococo B­eta-hemolítico do grupo A (em geral, infecção de vias aéreas superiores) submetidas a um estu­do longitudinal. Como critérios de exclusão, constavam história prévia de Coréia de Syde­nham, febre reumática ou outra doença auto­-imune.

O subgrupo investigado por Swedo et al guarda certas peculiaridades no que diz respei­to à sintomatologia do TOC. Os pacientes fo­ram identificados por observação clínica e apre­sentavam episódio recente de TOC, transtorno de tique ou ambos, além do curso do episódio ter sido caracterizado por estabelecimento abrupto dos sintomas ou por exacerbação dra­mática de sintomas previamente controlados, ao contrário do TOC onde a sintomatologia ini­cia-se de maneira mais insidiosa. Também se obser­vou associação com alterações neurológi­cas durante a exacerbação dos sintomas ­como hiperatividade motora, tiques, movimen­tos coreiformes, deterioração na escrita. To­dos os pacientes apresentaram manifestação inicial dos sintomas entre três anos de idade e início da puberdade. Os principais sintomas obsessivo-compulsivos encontrados nas crian­ças investigadas foram os de limpeza/contami­nação.

Fisiopatologia

A fisiopatologia do PANDAS ainda é uma incógnita para os pesquisadores. O que ocorre, desde o evento inicial (representado pela infec­ção estreptocócica Beta-hemolítica) até o apareci­mento da sintomatologia característica do TOC ou Tiques, permanece sem explicação. Entre­tanto, inúmeros modelos vêm sendo propostos, abordando diversas etapas do processo auto-­imune, na tentativa de elucidar o que exata­mente ocorre com os pacientes acometidos.

Mais uma vez, parte-se do modelo da Co­réia de Sydenham na febre reumática, em que anticorpos anti-estreptocócicos reagem de ma­neira cruzada com o tecido sadio do hospedei­ro, no caso os gânglios da base, resultando em comportamento anormal e movimentos involun­tários coreiformes.

Para melhor compreender a reação auto-­imune proposta deve-se conhecer a estrutura antigênica dos estreptococos hemolíticos, os responsáveis pelo evento inicial. Diversas subs­tâncias antigênicas são encontradas nestes mi­croorganismos, dentre as quais se destacam: antígeno grupo específico da parede celular (no caso do grupo A trata-se da ramnose-N­-acetilglicosamina), Proteína M (o mais impor­tante fator de virulência), Substância T (sem relação com a virulência) e Nucleoproteínas (que constituem a maior parte celular dos estreptococos). Os principais estudos realizados acerca da fisiopa­tologia do PANDAS propõem a Proteína M como substância responsável pelo início da reação cruzada.

A proteína M constitui importante fator de virulência de Estreptococos do grupo A. A Pro­teína M aparece sob a forma de projeções se­melhantes a pêlos na parede celular estrep­tocócica. Na presença da proteína M, os estreptococos são virulentos; na ausência de anticorpos tipo M-específicos, os microorganis­mos são capazes de resistir à fagocitose pelos leucócitos polimorfonuclares. Os estreptococos do grupo A, sem proteína M, são avirulentos. A imunidade à infecção por estrep­tococos do grupo A está relacionada à presen­ça de anticorpos tipo-específicos contra a pro­teína M. Como existe mais de 80 tipos de proteína M, um indivíduo pode apresentar repe­tidas infecções por Estreptococos do grupo A de diferentes tipos M14. A proteína M desempenha um papel impor­tante na patogenia da febre reumática.

Evidências indiretas sugerem que as prote­ínas M12 e M19 possuem receptores seme­lhantes a determinadas estruturas cerebrais bem como tecidos periféricos. Müller et al rea­lizou um estudo correlacionando os diferentes subtipos de proteína M em casos de Síndrome de Tourette secundários a infecções estrepto­cócicas. Constataram-se altos títulos de ASLO ­anti-estreptolisina O – definindo a infecção pri­mária, assim como elevados títulos para anti­corpos anti M12 e M19. Entretanto, os títulos para os anticorpos anti-subtipos M1, M4 e M6 eram baixos. Esta constatação corrobora com o conhecimento prévio de que as proteínas M12/M19 realizam reação cruzada com tecido cere­bral "in vitro".

Assim a fisiopatologia do PANDAS começa a ser elucidada, uma vez que anticorpos anties­treptocócicos passaram a ser relacionados a reações imunológicas cruzadas com gânglios da base, em um mecanismo similar à Coréia de Sydenham. Nesse sentido, o circuito neuronal cortico-estriado-tálamo-cortical poderia estar sofrendo "avarias" imunológicas, desequilibran­do as neurotransmissões entre os neurônios de circuito. Áreas específicas do córtex enviam projeções glutamatérgicas (excitatórias) para o estriado (núcleo caudado e putâmen), que re­presenta a "estação" de entrada dos gânglios da base. Os núcleos eferentes (segmento inter­no do globo pálido, substância nigra pars reti­culada e pálido ventral) exercem um efeito tôni­co inibitório (gabaérgico) sobre seu núcleo-alvo no tálamo. Esse circuito está modulado por dois sub-circuitos paralelos e opostos que vão dos gânglios da base até os núcleos eferentes. Es­ses sub-circuitos incluem um caminho direto, que vai do estriado, através de inibição gabaér­gica, até os núcleos eferentes (a ativação deste caminho tende a desinibir o núcleo talâmico correspondente); e um caminho indireto, que ao sair do estriado, passa pelo segmento exter­no do globo pálido (via GABA) e deste ponto para o núcleo subtalâmico (também via GABA) e então daí para os núcleos eferentes (via glu­tamato). O segmento externo do globo pálido exerce uma influência tônica inibitória sobre o núcleo subtalâmico. As projeções gabaérgicas do estriado inibem o segmento externo do glo­bo pálido, liberando o núcleo subtalâmico para excitar os núcleos eferentes, que por sua vez irão inibir o núcleo-alvo no tálamo. Durante a execução de atividades motoras específicas (compulsões, por exemplo), neurônios motores dos núcleos eferentes dos gânglios da base podem evidenciar tanto aumentos como redu­ções fásicas nas suas descargas elétricas. Há evidências de que a redução dessas descargas nos núcleos eferentes facilitaria movimentos ini­ciados pelo córtex, e que o aumento dessas descargas teria o efeito oposto. Assim, um de­sequilíbrio no balanço dessas descargas (que poderia ser causado por ação auto-imune no estriado, por exemplo) poderia tornar um movi­mento (ou até um pensamento) iniciado pelo córtex, repetitivo, como se "falsos" estímulos fossem enviados para que o circuito permaneça ativado, apesar do córtex já ter recebido a infor­mação de que aquele movimento não é mais necessário. Ocorreria como que uma automati­zação desse sub-circuito ativador, proporciona­do por um "dano" auto-imune.

Herança Genética

Sabe-se que não basta apenas uma infec­ção estreptocócica para desencadear PANDAS; se assim o fosse, inúmeras seriam as crianças acometidas e notificadas na literatura em geral. Sendo assim, propõe-se a necessidade de uma carga genética, ainda desconhecida, capaz de tornar alguns indivíduos mais suscetíveis que outros no desenvolvimento de sintomas neuro­lógicos pós-infecção estreptocócica.

Lougee et al realizaram um estudo na tentativa de determinar a freqüência de distúr­bios psi em parentes em primeiro grau de crianças com PANDAS. Seus resultados apontam que 39% dos probandos da amostra possuíam pelo menos um familiar em primeiro grau com história de tique motor ou vocal, en­quanto 26% dos probandos possuíam pelo me­nos um familiar, também em primeiro grau, com TOC diagnosticado. Também foram relatados 11% de pais com diagnóstico de Transtorno de Personalidade Obsessivo-Compulsiva.

Tais resultados mostram que a freqüência de distúrbios de Tiques e TOC em parentes em primeiro grau de crianças acometidas por PAN­DAS é maior que na população em geral, e são similares aos já conhecidos para Transtornos de Tiques e TOC. Constata-se, portanto, uma predisposição genética em indivíduos acometi­dos. Necessita-se, entretanto, de novos estu­dos que melhor relacionem a natureza da rela­ção genética com a resposta à infecção primária.

Evidências de Neuroimagem

Poucas evidências acerca do comprometi­mento anatômico do cérebro foram observa­das. Em alguns casos, foram realizadas resso­nâncias magnéticas, sempre apontando para um aumento de volume dos gânglios da base, o que corrobora a hipótese de reação auto-imune cruzada com esta região, assim como ocorre na Coréia de Sydenham. Em um caso clínico que sugeria a ocorrência de PANDAS em adultos, observou-se claramente uma alteração volu­métrica no globo pálido direito do paciente aco­metido.

Tratamento

O tratamento de escolha no TOC inclui far­macoterapia, representada principalmente pe­los inibidores da recaptação da serotonina (IRS), assim como terapia comportamental. A freqüência de resposta positiva nestes trata­mentos varia de 50% a 75% na farmacoterapia e cerca de 67% na terapia comportamental. O principal diferencial nestas linhas de tratamen­to é o quanto o paciente melhora, o que varia imensamente na literatura pesquisada.

Com o a quantidade de informações de que agora se dispõe sobre PANDAS, configurando uma doença imunologicamente mediada, torna­-se possível sugerir ou pesquisar diferentes tra­tamentos que atuem tanto na infecção primária quanto na resposta imune. Dois ensaios con­trolados randomizados, realizados recente­mente, propõem uma nova abordagem para o PANDAS.

Em estudo realizado por Garvey et al, um grupo de pacientes foi submetido a 4 meses de tratamento com penicilina V, via oral, seguido por 4 meses de placebo, e outro a placebo seguido de penicilina V, durante o mesmo tem­po. O objetivo do trabalho era provar que a profilaxia da infecção estreptocócica era capaz de prevenir PANDAS. Não houve diferença en­tre placebo e penicilina no que diz respeito à severidade da sintomatologia obsessivo-com­pulsiva. Entretanto, a penicilina foi ineficaz em prevenir infecções e, conseqüentemente, ne­nhuma conclusão pode ser obtida acerca da eficácia da profilaxia com penicilina em preve­nir exacerbação de tiques e TOC.

Em outro estudo conduzido por Perlmutter et al, crianças com sintomatologia severa e diagnóstico de PANDAS receberam um dos se­guintes tratamentos: plasmaferése, imunoglo­bulina intravenosa (IV) ou placebo. Quando in­vestigados doze meses após a instituição do tratamento, tanto o grupo que foi submetido à plasmaferése quanto o da imunoglobulina IV apresentaram melhoras drásticas na sintoma­tologia quando comparados ao grupo que rece­beu placebo. Tais achados demonstram que tratamentos imunomodulatórios representam uma alternativa eficaz no caso específico do PANDAS, sendo provavelmente ineficazes nas outras formas de TOC.

Ressalta-se, entretanto, que a plasmaferé­se, assim como a imunoglobulina IV, são trata­mentos altamente invasivos, sendo necessária admissão hospitalar para que sejam realiza­dos. Além disso, não foi realizado nenhum es­tudo comparando as duas alternativas citadas com tratamentos tradicionais como medicações serotoninérgicas e terapia comportamental.

Prognóstico

De uma maneira geral, as crianças acome­tidas por PANDAS possuem um bom prognósti­co, uma vez que a apresentação clássica da doença é de um quadro auto-limitado. O trata­mento é requisitado nos casos graves, em que a sintomatologia obsessivo-compulsiva torna­-se altamente chamativa e prejudicial. Nos casos em que não há uma resposta rápida ao tratamento, ou a sintomatologia per­siste, deve-se pensar em Transtornos de Tique ou TOC, com início na infância e apresentação atípica.

CONCLUSÃO

Embora se trate de uma patologia recente­mente proposta e, ainda, pouco investigada, o PANDAS representa um possível modelo para a importância dos fatores ambientais nos dis­túrbios neuropsiclínicos. Apesar de se ter uma idéia geral sobre a importância da carga genética nos indivíduos acometidos por tais transtornos, cada vez mais se investiga o papel dos estressores envolvidos e, no caso específi­co do PANDAS, da infecção estreptocócica. Uma vez definida como desencadeadora de todo um processo auto-imune, resta saber como prevenir a infecção inicial, assim como minimi­zar seus efeitos no sistema nervoso central.

Com base nos critérios propostos por Swe­do e adotados pela maior parte da literatura pesquisada, a tendência é que pacientes ante­riormente subdiagnosticados, hoje recebam não só o diagnóstico, mas também o tratamento adequado. Este aponta para uma possível in­terferência no processo imunológico desenca­deado, que conseqüentemente leva a uma re­missão quase completa dos sintomas.

O PANDAS, portanto, configura um avanço na maneira de se abordar o TOC, quer seja através da sua fisiopatologia, quer seja através de seu tratamento.

A literatura pesquisada possui diversas li­mitações, uma vez que, trata-se de um transtorno relativamente novo, e com poucos estudos realizados para melhor elucidá-Io. A maioria dos artigos encon­trados são relatos de caso, tornando-se difícil a realização de uma revisão sistemática (meta­nálise).