Resistência cada vez maior aos efeitos de uma droga. A tolerância é uma característica notável dos derivados do ópio e das anfetaminas, e somente um pouco menos acentuada com os barbitúricos. Embora a tolerância não seja fator essencial no desenvolvimento da dependência da droga – o viciado em maconha e cocaína, por exemplo, não desenvolve tolerância para essas drogas – é, no entanto, um fator importante em qualquer caso de dependência às drogas.
Ligada à tolerância está a necessidade de dosagem cada vez maior para manter ou reaver o efeito desejado da droga; e, em geral, quanto mais saturadas ficam as células do corpo com qualquer substância, mais prolongado será o período requerido para eliminar delas quaisquer vestígios da droga. A tolerância, em qualquer grau acentuado, também cria sérios problemas para o usuário da droga, no que se refere à obtenção de um suprimento adequado.
Estreitamente ligada à tolerância está a dependência química, a necessidade de ter uma certa quantidade da droga presente no corpo – ou, pelo menos, dentro de alguns de seus elementos celulares ou sistemas orgânicos. Tal como a tolerância, a dependência química tampouco é essencial ao desenvolvimento da dependência da droga. A síndrome de abstenção, ou síndrome de privação, é a expressão sintomática da dependência química: as células que se habituaram a funcionar sob um manto de drogas tendem a disparar, ou a descarregar, ou de algum outro modo a funcionar de forma caótica quando esse manto é subitamente retirado.